治疗中枢神经系统退行性疾病药

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1、治疗神经系统退行性疾病药本章要求：1.总结左旋多巴的作用、机制、应用和不良反应。2.阐述帕金森病的发病机制，熟悉其他抗帕金森病药的临床应用。3.说出治疗阿尔茨海默病药物的种类。帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）PD是一组以运动失调为主的临床综合症，其黑质纹状体内多巴胺神经元变性是主要病理特征。帕金森病：临床上主要有四大症状：p静止性震颤p肌肉僵直p运动迟缓p共济失调临床上按不同病因分类：原发性、动脉硬化性、脑外伤性、药源性发病机制假说兴奋毒性：谷氨酸（兴奋性递质）激动受体、激活电压依赖性钙通道大量钙离子内流胞内

2、钙离子超负荷神经元损伤细胞凋亡：生长因子缺乏基因转录改变和“细胞凋亡基因”激活细胞凋亡攻击关键酶氧化应激：自由基过多或自由基清除功能减弱细胞膜类脂细胞死亡DNA多巴胺能神经功能黑质病变多巴胺合成胆碱能神经功能Tyrosine:酪氨酸TH:酪氨酸羟化酶DDC：多巴脱羧酶COMT：儿茶酚－氧位－甲基转移酶MAO：单胺氧化酶DOPAC：双羟苯乙酸AADC：芳香族氨基酸脱羧酶治疗药物：⒈拟多巴胺类药①多巴胺的前体药－左旋多巴AADC抑制药：卡比多巴、苄丝肼②左旋多巴的增效药MAO-B抑制药：司来吉兰COMT抑制药：托卡朋③多巴胺受体激动药

3、：溴隐亭④促多巴胺释放药：金刚烷胺⒉抗胆碱药：苯海索左旋多巴：体内过程：p口服吸收，T1/2为1~3小时；p肝、肠、心、肾中被脱羧生成多巴胺；p多巴胺不易通过血脑屏障，1-3%左旋多巴进入中枢。1.疗效与纹状体病损程度有关，对轻症及较年轻患者疗效较好，而重症及年老衰弱患者疗效差。2.对肌肉僵直及运动困难疗效较好，而对肌肉震颤症状疗效差，如长期用药及较大剂量对后者仍可见效。3.作用较慢，常需用药2～3周才出现客观体征的改善，1～6个月以上才获得最大疗效，但作用持久，且随用药时间延长而递增。不良反应（与左旋多巴在外周生成多巴胺有关）：

4、胃肠道反应：恶心、呕吐、食欲减退等（胃肠道和催吐化学感受区D2受体激动），偶见溃疡出血或穿孔。早期反应心血管反应：体位性低血压（血管壁DA受体激动）；心动过速或心律失常（DA激动心脏β受体）。不自主异常运动：多见于面部肌群，如张口、咬牙、伸舌、皱眉、头颈部扭动等，也可累及肢体或躯体肌群。长期反应精神障碍：失眠、焦虑、恶梦、狂躁、幻觉、妄想、抑郁等。需减量或停药。此反应可能与多巴胺作用于大脑边缘叶有关。症状波动：“开-关现象”（on–offresponse），“开”时患者活动正常，“关”时出现全身性或肌强直性运动不能，严重妨碍病人的

5、正常活动。疗程延长，发生率也相应增加。此时宜调整用药方案。药理作用及其机制：PD患者的黑质多巴胺能神经元退行性变，酪氨酸羟化酶同步减少，使脑内酪氨酸转化为左旋多巴极度减少，但将左旋多巴转化为多巴胺的能力仍然在。左旋多巴是多巴胺的前体，通过血脑屏障后，补充纹状体中缺乏的多巴胺而发挥治疗作用。药物相互作用：1维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可增强左旋多巴的外周副作用。2抗精神病药能引起帕金森综合征，又能阻断中枢多巴胺受体，所以能对抗左旋多巴的作用。3利血平能够耗竭黑质纹状体中的多巴胺，降低左旋多巴的疗效。左旋多巴的增效药芳香氨基酸脱羧酶

6、（AADC）抑制药AADC左旋多巴多巴胺•不易通过血脑屏障，在外周抑制AADC，使更多L-DOPA进入中枢；•提高L-DOPA疗效，减轻外周副作用；•单独使用基本无作用。卡比多巴、苄丝肼：使左旋多巴在外周的脱羧作用被抑制，进入中枢系统的左旋多巴增加，可使L-dopa的有效剂量减少75%，而使不良反应减少。COMT抑制药多巴胺AADCCOMT左旋多巴3O甲基多巴COMT抑制药外周COMTinhibitor:硝替卡朋、恩他卡朋外周和中枢COMTinhibitor:托卡朋单胺氧化酶MAO-B抑制药：•抑制脑内MAO-B，减少DA的降解，

7、增加纹状体内DA的含量。•与L-dopa合用，增加疗效而减少外周副作用。司来吉兰：选择性单胺氧化酶B抑制剂，抑制多巴胺的再摄取及突触前受体，当加入左旋多巴后，本药能增加及延长左旋多巴的效果，所以可减少左旋多巴的剂量。与左旋多巴并用时，本药特别能减少帕金森病的波动。多巴胺受体激动药：溴隐亭：p小剂量：激动垂体D2受体，抑制催乳素和生长激素分泌，治疗泌乳闭经综合症和肢端肥大症。p加大剂量：激动黑质－纹状体通路D2受体；p不良反应：同左旋多巴，胃肠道反应和心血管反应。罗匹尼罗和普拉克索：选择性D2类受体激动剂•患者耐受性较好。•作用时间

8、长，不易引起开-关反应。•可出现突发性睡眠。促进多巴胺释放药：金刚烷胺：抗帕金森病见效快而持效短，与左旋多巴合用有协同作用。中枢胆碱受体阻断药：苯海索，又名安坦。疗效不如左旋多巴,用于:1.轻症、早期患者2.抗震颤效果好3.对抗精神病药引起的PD也