综述：treg 细胞治疗自身免疫性疾病新策略

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1、综述：Treg细胞治疗自身免疫性疾病新策略调节T细胞（Treg细胞），是一类调控机体免疫功能的细胞群，能维持免疫系统对自身成分的耐受，使机体保持免疫稳态。这类细胞以表达Foxp3、CD25、CD4为细胞表型特征。在过去20年内，研究已经证实了Treg细胞在感染、肿瘤、器官移植、同种异体胎儿免疫相关疾病方面具有抑制各种途径的病理生理免疫应答的作用。最近一篇由法国学者Miyara等撰写的关于Treg细胞治疗自身免疫性疾病的综述发表在NatureReviewsRheumatology上，这篇文章详细论述了Treg细胞在以RA、SLE为代表的自身免疫性疾病方

2、面可能的治疗策略。综述要点1.Treg细胞通过抑制效应T细胞的活化增殖达到机体的免疫耐受和预防自身免疫性疾病的作用；2.组成性表达和诱导性表达Foxp3分别是天然型Treg细胞(nTreg细胞)和诱导型Treg细胞(iTreg细胞)的分子标志；3.人类Foxp3+CD4+Treg细胞的功能是多样化的，并不是所有的这类细胞均能发挥免疫抑制作用；4.小鼠会因为Treg细胞功能缺陷而引发自身免疫性疾病；5.风湿病患者(如SLE、RA)体内的Treg细胞在功能和数量上处于正常水平；6根据目前对Treg细胞的生物学、治疗学等方面的认识，Treg细胞可以通过体内

3、外扩增和体外诱导的方法用于治疗风湿病。小鼠体内缺乏CD4+CD25+T细胞或者Foxp3+T细胞会导致很多疾病，如胃炎、关节炎、唾液腺炎、卵巢炎、糖尿病等；而小鼠的Foxp3基因突变则导致严重的系统性自身免疫性炎症性疾病(称作Scurfy病)，相应的人类Foxp3基因突变则引起X染色体连锁的先天性免疫缺陷综合征(简称IPEX)。这些证据无不提示我们，Treg细胞的功能缺失在自身免疫性疾病发病过程中占重要地位。1Treg细胞概述众所周知，Treg细胞是机体调控不适当或者过强免疫应答的关键机制之一，它们可以主动抑制普通T细胞的功能，维持机体的免疫稳态。1

4、.1人和小鼠的Treg细胞异同点相同点均表达细胞表面分子CD25和CTLA-4均能对效应T细胞的活化增殖产生抑制作用是机体产生免疫耐受和维持免疫自稳不可或缺的细胞Foxp3基因突变会导致人类的IPXE和小鼠的Scurfy病不同点人类的效应T细胞可以在抗原刺激的条件下表达Foxp3基因人类Foxp3+T细胞较小鼠Foxp3+T细胞表现出更加多样化的功能1.2Treg细胞的免疫抑制功能目前研究发现了Treg细胞发挥免疫抑制功能的多种可能机制：1.Foxp3+Treg细胞通过产生免疫抑制因子如IL-10、IL-35、TGF-β等抑制普通T细胞，并通过颗粒酶

5、B和穿孔素-1杀伤靶细胞2.Treg细胞也能通过上调IL-2受体的表达，达到抑制其他T细胞与IL-2结合，从而影响其活化增殖3.Treg细胞表达共抑制分子CTLA-4与抗原提呈细胞(简称APCs)表面分子CD80和CD86高亲和力结合而启动抑制信号4.CTLA-4还能诱导树突状细胞产生吲哚胺2,3-双加氧酶，催化色氨酸分解为犬尿素导致周围细胞死亡5.小鼠Treg细胞还能诱导树突状细胞分泌其他氨基酸相关酶，从而抑制效应T细胞的增殖总之，Treg细胞发挥免疫抑制作用在机体免疫调控方面起着十分重要的作用，而这些调控机制是否存在协同作用还未得知。倘若所有与相

6、同APCs接触的T细胞或者所有存在于同一微环境的T细胞均能被Treg细胞从不同的途径抑制，那么引起自身免疫反应的特异性效应T细胞也同样可以被相对应的Treg细胞调控而达到治疗效果。1.3、Treg细胞的分化发育和分类Treg细胞来源可分为三个途径：产生于胸腺的胸腺源性Treg细胞(tTreg细胞)，由普通T细胞在体外诱导分化的体外诱导Treg细胞(iTreg细胞)和外周组织中由抗原刺激T细胞分化出来的内源性诱导Treg细胞(pTreg细胞)。在人外周血中，按细胞表面分子可以分为3个不同的功能亚细胞群体(图1)。图1：①静息状态的FOXP3-T细胞通过

7、TCR活化，并可在IL-2和TGF-β作用下低表达FOXP3；②重叠的两个细胞表示目前尚无法通过细胞表面标志区分它们；③标记问号的地方表示是否能使不表达或低表达的T细胞高表达FOXP3，从而转化为Treg细胞众所周知，T细胞和Treg细胞均需在胸腺内通过阳性选择和阴性选择才能发育成熟，被释放到外周，胸腺的阴性选择是为了清除自身反应性T细胞。研究发现，Treg细胞的抗原受体(TCR)与胸腺上皮细胞的MHC亲和度较普通T细胞的高，即Treg细胞的TCR专属性更强，提示tTreg细胞能够与那些逃过了阴性选择的T细胞高亲和力结合而发挥免疫抑制作用。小鼠的pT

8、reg细胞产生以小肠粘膜，可能跟以下2方面有关：(1)树突状细胞产生维甲酸(retinoicacid)，和T