天然调节性t细胞与自身免疫性疾病

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1、天然调节性T细胞与自身免疫性疾病【关键词】调节性T细胞;自身免疫性疾病;免疫调节　　调节性T细胞（regulatoryTcells,Treg）是一类具有较低的增殖能力，能够抑制免疫反应的细胞群，在免疫病理、移植物耐受、阻止自身免疫反应和维持机体免疫平衡方面发挥重要的作用。近年来，调节性T细胞已成为免疫学领域的研究热点，现已证实除了CD4+Treg外，一部分CD8+T细胞,CD4-CD8-T细胞、NKT细胞也具有类似免疫调节功能。本文着重阐述的CD4+CD25+T细胞是最早报道的调节性T细胞，此类细胞占健康个体外周CD4+淋巴细胞的5%～10%。自1995年Sakaguchi等［1

2、］首次报道CD4+CD25+调节性T细胞以来，人们对其产生、发育、分化、成熟、功能及其与各类免疫性疾病的关系进行了大量研究，现对其简要综述如下。　　1调节性T细胞分类、特征　　目前认为，Treg主要包括Tr1,Th3和CD4+CD25+Treg。根据来源不同将其划分为固有Treg和适应性Treg。固有Treg亦称天然Treg（naturalTreg），是指那些在胸腺发育成熟后进入外周淋巴组织的Treg，在预防病理性自身免疫反应方面起作用；适应性Treg即获得性Treg，是由成熟T细胞诱导产生的，参与控制微生物感染和移植免疫应答。天然Treg15的抑制机制主要是细胞接触依赖性及细胞

3、因子非依赖性，而获得性Treg的抑制机制不依赖于细胞间接触而是依赖细胞因子的作用［2］。细胞因子依赖性主要通过分泌白细胞介素10（IL10）、转化生长因子β（TGFβ）等来抑制效应细胞的增殖与功能，而细胞接触依赖性抑制作用的分子机制目前仍不太清楚。通常所谓的CD4+CD25+Treg属于天然调节性T细胞，Tr1和Th3属于获得性调节性T细胞。　　Tr1,Th3是由外周成熟的T细胞在特定条件的诱导下分化而来的，也可由CD4+CD25+Treg分化而来。在口服诱导耐受过程中，肺部树突细胞产生IL10，促进Tr1的产生；小肠黏膜树突细胞则产生TGFβ,可促进Th3产生。在大

4、多数情况下,Tr1,Th3是通过抗原反复刺激诱导产生的。Tr1的主要特征是［3］：CD4+CD45RBlow、低增殖能力，分泌高水平的IL10、低水平的IL2、正常水平的TGFβ、中度水平的IFNγ和IL5、不产生IL4。Th3区别于Tr1主要在于其分泌高水平的TGFβ。Tr1,Th3均具有免疫抑制功能，体外可下调抗原特异性的T细胞增殖反应，体内可预防和治疗自身免疫性疾病。其免疫调节作用主要是通过它们产生的抑制性细胞因子IL10和TGFβ来实现的。　　2CD4+CD25+调节性T细胞发育、分化及功能特性15　　CD4+CD25+T细胞主要来源于胸腺的CD4+CD

5、25-T细胞，有人把胸腺产生调节性CD4+CD25+T细胞作为胸腺除了阴性选择、阳性选择的第三功能。在胸腺的自然选择过程中，T淋巴细胞受体（TCR）与低密度、高亲和力的MHCⅡ/肽复合物或胸腺内皮细胞递呈的自身抗原肽间反应介导CD4+CD25+T细胞的分化发育［4］。胸腺产生的CD4+CD25+T细胞到达外周淋巴器官后，可能还需要依赖自身抗原和免疫分子如CD28B7，CD40CD40L共刺激分子的慢性刺激作用，才能维持其免疫调节功能。此外，CD4+CD25+Treg也可由外周CD4+CD25-T细胞分化发育而来，CD4+CD25+Treg胸腺外产生机制可能是机体对其胸腺产生能

6、力逐渐下降及有限扩增能力的弥补［5］。　　CD4+CD25+调节性T细胞具有免疫无能性及免疫抑制性两大特征。免疫无能性即对高浓度IL2的单独刺激、固相包被或可溶性抗CD3单抗以及抗CD3单抗、抗CD28单抗的联合作用呈无应答状态，也不分泌IL152。免疫抑制性表现在经TCR介导的信号刺激活化以后CD4+CD25+T细胞能够抑制CD4+T细胞和CD8+T细胞的增殖，这种抑制作用是非特异性的，且不具有MHC限制性［6］。Sakaguchi等［1］发现未免疫小鼠外周循环中5%～10%的CD4+T细胞表达CD25+表面分子，将移除CD25+的CD4+T细胞（CD4+CD25-T细胞）

7、过继给T细胞缺陷的小鼠，能导致宿主各个器官的自身免疫病，而将CD4+CD25+与CD4+CD25-T细胞一同转移，则不引起自身免疫病。该发现提示CD4+CD25+T细胞具有抑制自身免疫病的作用，与早年发现的抑制性T细胞（Ts）有类似之处。这类细胞与CD4+CD25-T细胞相比，组成性表达IL2αR（CD25）,CTLA4（CD152）,GITR及高水平的CD44和中/低水平的CD45RB，50%表达HLADR，80%表达CD45，经TCR激活后CTLA4表达增高。CD25既是