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1、从百年胆固醇故事从百年胆固醇故事到他汀的循证历程到他汀的循证历程北北京京同仁医院心同仁医院心内科内科王建旗王建旗胆固醇组胆固醇组成成和生理功能和生理功能n胆固醇:在人体内,胆固醇主要以游离胆固醇及胆固醇酯形式存在n生理功能:n①细胞膜结构成分n②合成类固醇激素n③合成胆汁酸动脉动脉粥粥样样硬化硬化((AS)AS)：：古代贵族的诅古代贵族的诅咒咒，现代常人的，现代常人的杀手杀手n1500Atherosclerosis动脉粥样硬化n1575Arteriescan“degenerateintobones”动脉硬得像石头n1784Cholestero
2、lfoundingallstones胆固醇首次在胆石中发现动动脉脉粥样硬化粥样硬化(AS)(AS)：：老化与生活方老化与生活方式式的产物的产物Verylongspeciesevolution漫长的种族进化Veryshorthealthevolution短暂的健康进化胆固醇胆固醇与动与动脉粥样脉粥样硬化硬化n11884141年年,V,Voogelgel证证实动脉粥样实动脉粥样斑斑块中块中存在存在胆固醇胆固醇n11990707年年前苏联前苏联的的病病理理学家首次学家首次提出提出::胆固胆固醇与醇与ASAS直接相关直接相关n11991313年年An
3、tAntiischkowschkow和和CChhalatalatowow首次首次证实证实::给兔喂给兔喂胆固醇胆固醇,,可可在短在短时间时间内内产生产生ASASAAtthheerroosscclleerroossisis（（ASAS））::动动脉粥脉粥样样硬化硬化CChhoolleessteterroollhhyyppootthheessisis：：胆固胆固醇醇假说假说假说胆胆固醇固醇升高升高降低胆降低胆固醇固醇导致导致动脉硬化动脉硬化降低动降低动脉脉硬化硬化时代巨大的呼唤，产生伟大的发现LDL-C是首要的致动脉粥样硬化因子LDLCMVLDL
4、HDL关注关注LDLLDL--CCLDL是首要的致AS因子,经过氧化或其他化学修饰后的LDL,具有更强的致AS作用LDL亚型:血脂水平正常者，以大颗粒为主TG升高时，以sLDL为主sLDL-更强的致AS作用颗粒小，易进入动脉壁；易被氧化修饰“LDL-C斑块CV事件”链LDL-C:动脉粥样硬化的启动因子之一斑块:一切心血管事件的根源斑块破裂氧化LDL-C不稳定斑块破裂内皮功能失调炎症/氧化斑块形成和血栓形成LDL-C颗粒的致动脉粥样硬化作用LDL,β-VLDL,Lp(a)HDL抑制黏附HDL抑制粘附因子和VCAM-1LDL颗粒ICAM-1P-选
5、择素移行MCP-1的表达单核细胞E-选择素MCP-1的氧化管腔CCR-2oxLDL内皮细胞细胞因子诱导黏附分子和趋化MMPs内皮素-1氧化Tlymphocyte分化(GM-CSF)CD36内膜SR-ACD40IFN-gamma内弹力膜巨噬细胞泡沫细胞HDL增强逆向胆固醇转运平滑肌细胞1960－1990早期一级预防试验TC*CHD事件*0Oslo:饮食/戒烟-5N=1,232,P=0.02-10-9-9-8.5WHO:安妥明-15-11N=15,745,P<0.05-14-20Upjohn:降胆宁%+-20-19N=2,278,P£0.02-2
6、5-23LRC-CPPT:消胆胺-30N=3,806,P<0.05-35-34HHS:吉非罗齐-40N=4,081,P<0.02-45-50-47N=入选病例数.*治疗组和对照组的变化净差(P值指事件).LevineGNetal.NEnglJMed.1995;332:512-521.1960－1990早期二级预防试验TC*CHD事件*0-5CDP:安妥明(n=1,103)-6N=8,341,P=ns-10-10-9-15CDP:烟酸(n=1,119)-13-13N=8,341,P=ns%-+20-25-23Stockholm:安妥明+烟酸N=
7、555,P=ns-30-29-35POSCH:-35回肠旁路术-40N=838,P<0.001-45-50N=入选人数;ns=无显著性差异.*治疗组和对照组的变化净差(P值指事件).LevineGNetal.NEnglJMed.1995;332:512-521.他他汀汀之之父父他汀之父：他汀之父：一九七三年三共制药远远藤章藤章首先研发了HMG-CoA抑制剂－他汀他汀他汀对对人人类医类医学学的的重重大大贡献贡献n远藤章获美国医学最高荣誉拉斯克奖n08.09.26n远藤章在拉斯克奖颁奖典礼上致辞。26日摄于纽约。（共同社）HHMGMG--CoAC
8、oA还还原酶原酶抑制剂抑制剂的的作用作用机机制制15他汀类他汀类药药物物的的生物多生物多样样性性作用作用¯凝血作用¯血小板活化内皮母细胞内皮功能¯胶原蛋白NO生物合
