2 胆固醇百年循证

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1、第一部分胆固醇百年循证：冠心病的首要致病性危险因素冠心病的致病性危险因素胆固醇（低密度脂蛋白LDL-C）升高吸烟高血压血糖升高冠心病致病性危险因素胆固醇与动脉粥样硬化百年重大事件胆固醇百年故事百年故事——总起篇百年故事——启示篇百年故事——探索篇百年故事——发现篇胆固醇百年故事“胆固醇馅水饺”:动脉粥样硬化斑块典型形状由平滑肌细胞和胶原构成的“纤维帽”主要由胆固醇构成的“脂质核”泡沫细胞侵入动脉内皮下的单核细胞首个家兔动脉粥样硬化模型:挑战权威的重要实验苏联病理学家阿尼茨科夫(Anitschkow)手绘动

2、脉粥样硬化家兔主动脉本(1913年)胆固醇百年故事百年故事——总起篇百年故事——启示篇百年故事——探索篇百年故事——发现篇胆固醇百年故事单纯高胆固醇饮食未能诱发健康大鼠动脉粥样硬化大鼠胆固醇代谢剖析大鼠并非不能发生动脉粥样硬化当大鼠体内缺乏胆固醇代谢必需的胆碱时，将导致动脉粥样硬化的发生鼠类免于发生动脉粥样硬化的生理机制特殊代谢胆固醇的酶系代谢食物中富含的胆固醇，将其转化成胆汁酸随粪便排出体外从而避免血液中胆固醇水平升高，减少其在血管壁的积聚，因而能够防止动脉粥样硬化动脉粥样硬化动物模型的建立：历尽风雨见

3、彩虹上述实验证实：在人为损害大鼠胆固醇代谢功能的基础上再给予高胆固醇饮食，将促使大鼠发生动脉粥样硬化既血液胆固醇水平升高是动脉粥样硬化的罪魁祸首1954年，马利诺夫（Malinow）利用甲硫氧嘧啶诱使大鼠发生了动脉粥样硬化“双管齐下”策略同年,威斯勒（Wissler）的研究给予大鼠“四合一”复合饮食配方也成功致使大鼠产生“四管齐下”策略胆固醇百年故事百年故事——总起篇百年故事——启示篇百年故事——探索篇百年故事——发现篇胆固醇百年故事LDL-R与胆固醇内吞机制LDL-R介导的LDL内吞过程（①LDL与LDL

4、-R结合；②LDL内吞；③溶酶体水解LDL）LDL-R细胞外细胞内胆固醇脂蛋白LDL①②③1985年诺贝尔生理学和医学奖：对胆固醇代谢的调节机制的重大发现DrMichaelSBrownUniversityofTexasUSADrJosephLGoldsteinUniversityofTexasUSA胆固醇百年故事百年故事——总起篇百年故事——启示篇百年故事——探索篇百年故事——发现篇胆固醇百年故事RaderDJ&DaughertyA.Nature2008;451:904-913动脉粥样硬化发生的两个必备因

5、素：LDL-C和单核/巨噬细胞动脉粥样硬化发生机制RaderDJ&DaughertyA.Nature2008;451:904-913动脉粥样硬化病变进展与消退同在影响AS病变的三要素：①血液中LDL-C；②内皮通透性；③血管壁中LDL滞留因子有剂量-效应关系时相顺序确切胆固醇与冠心病相关的流行病学资料相关性强：-相对危险度（RR）＞2-或比值比（OR）＞3流行病学资料GottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-1733;CastelliWP.AmJMed.1984;76:

6、4-12.总胆固醇水平与冠心病危险性直接相关10年冠心病死亡率(死亡数/1000)血清胆固醇(mg/dL)总胆固醇水平减少1%冠心病危险性减少2%每1000人中冠心病发病数多重危险因素干预试验(MRFIT)(n=361,662)≤204205-234235-264265-294≥2951502002503005040302010血清胆固醇(mg/dL)Framingham研究(n=5209)总胆固醇水平升高1%冠心病危险性增加2%05101520253035血清TCmmol/L(mg/dL)冠心病死亡率(%

7、)北欧南欧，地中海地区美国塞尔维亚南欧，内陆地区日本2.60(100)3.25(125)3.90(150)4.50(175)5.15(200)5.80(225)6.45(250)7.10(275)7.75(300)8.40(325)9.05(350)VerschurenWMetal.JAMA1995;274:131–136.随着总胆固醇水平的升高人群总死亡率也随之升高胆固醇水平升高伴随死亡率增加ChenZetal.BMJ1991;303:276–282.冠心病死亡相对危险性(%)平均TCmmol/L(mg

8、/dL)0.250.501.002.003.6(139)9412183.8(147)4.2(162)4.4(170)4.0(155)4.6(178)4.8(186)3.53(136)3.54–4.10(137–158)4.11–4.62(159–178)4.63(179)基线TCmmol/L(mg/dL)24%24%1984199919841999男性女性TC(mmol/L)JCritchley&JLiuDZha