4、培养基模拟灌装试验

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1、培养基模拟灌装试验2015-06-24技术合规部：叶炜2015年06月04日1目录法规及相关指南培养基模拟灌装流程培养基模拟灌装成败之关键要素2015-06-242法规及相关指南（一）《药品生产质量管理规范•无菌附录》（2010版）生产管理第四十七条EUGMPAnnex1ManufactureofSterileMedicinalProducts2015-06-24FDACFRSec.211.113Controlofmicrobiologicalcontamination3法规及相关指南（二）药

2、品GMP指南•无菌药品：12 无菌工艺模拟试验PDAtechnicalreportNO.22Processsimulationtestingforasepticallyfilledproducts,2011PDAtechnicalreportNO.28ProcesssimulationtestingforSterileBulkPharmaceuticalchemicals,2006·2015-06-24PDAtechnicalreportNO.36CurrentPracticesintheValida

3、tionofAsepticProcessing,2001FDA工业指南无菌药品生产：IX.VALIDATIONOFASEPTICPROCESSINGANDSTERILIZATIONPI007-6无菌工艺验证的建议4目录法规及相关指南培养基模拟灌装流程培养基模拟灌装成败之关键要素2015-06-245培养基模拟灌装流程2015-06-246培养基模拟灌装流程-方案模拟灌装的次数和频次：①对于新生产线、车间等至少需要通过三次连续的培养基模拟灌装试验；②对于已经被证明是合格的生产线、车间等，至少每半年进

4、行一2015-06-24次培养基模拟灌装试验；③培养基模拟灌装试验还被用于评价生产过程中发生的程序、设施或设备，人员等重大的变更。7培养基模拟灌装流程-方案培养基的选择一般原则：选择适合绝大多数微生物生长的胰蛋白大豆肉汤培养基（TSB）；特殊情况：硫乙醇酸流体培养基（FTM）2015-06-24（1）无菌工艺需要在一个严格无氧环境中进行；（2）环境监测或无菌检查中发现厌氧菌的存在；（3）厌氧环境和FTM促生长的研究。8培养基模拟灌装流程-方案批量设计原则生产批量生产灌装数量模拟数量建议描述小规模≤5000瓶

5、≤5000瓶至少是生产批量大小与生产规模相当，最快灌中等规模5000-10000瓶5000-100002015-06-24瓶装速度或最大的生产批量，1、PDA关于批量设置原则；大规模≥10000瓶≥10000瓶2、目前的做法。至少是生产的批量，并且手工灌装任何数量与实际生产一致要满足识别所有的干预。9培养基模拟灌装流程-方案灌装量的设计原则：①保证在翻转时培养基与容器内表面充分接触；②培养基量能够满足微生物生长要求；2015-06-24③容器顶部应有足够的空气。10培养基模拟灌装流程-方案最差条件（Wors

6、t Case）Asetofconditionsencompassingupperandlowerprocessinglimitsandcircumstances,includingthosewithinstandardoperatingprocedures,thatposethegreatestchanceofprocessorproductfailure(whencomparedtoidealconditions).Suchconditionsdonotnecessarilyinduceproductor

7、processfailure.2015-06-24怎么设置最差条件？11培养基模拟灌装流程-方案最差条件的设计严可工风险工艺最差条件识别影响重能序等级规定条件性性配微生物滋生，微生物负荷增加，挑战除菌配制液储存时间长HMH16h16h制过滤器的除菌效果过滤芯完整性测试失败的概率增加，从而影滤芯重复使用HMH20次20次滤响产品无菌2015-06-24器灌装器具、工衣、内包具材位于A级下过长储存时相关无菌物品染菌概率增大从而HMH48h48h灭间菌人是微生物最大来源，过多的人员增加产灌装区域人员过多HMH20

8、人20人品染菌的概率1、增加人员干预；视情况灌最大或过小的灌装速度2、增加暴露时间；从而间接影响产品无菌MMM150-400设置装性1、更多人员干预；2、挑战环境的自净能力；连续灌装时间长MMM16h16h3、间接影响其他物品的除菌时间。从而影响产品的无菌性。12培养基模拟灌装流程-方案干扰动作的设计原则：识别干扰-干扰汇总表干扰分类：计划性干预和非计划性干预2015-06-24干扰频率次的确定13对干扰动