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1、无菌工艺验证培养基模拟灌装试验国家大容量注射剂工程技术研究中心葛均友123
2、42
3、Conttents培养基灌装相关法规要求如何设计培养基灌装方案培养基灌装的评价与调查常见问题及FDA483缺陷国家大容量注射剂工程技术研究中心3
4、无菌药品基本理念无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行
5、处理或成品检验。国家大容量注射剂工程技术研究中心空调系统资质职责公用设施人员操作生产设备环境监控容器密封质量保证
6、质量控制质量受权人过程控制4
7、
8、无菌特性组成清洁消毒质量保证更衣确认人员卫生文件体系物料质量无菌药品风险分析为基础国家大容量注射剂工程技术研究中心5
9、培养基模拟灌装试验培养基模拟灌装试验---使用培养基作为药品的替代品（Placebo）进行无菌模拟生产，对无菌工艺进行验证。–培养基灌装在某种意义上是一种挑战性试验，因为几乎在所有情况下，微生物在培养基中的繁殖和生长要比在实际产品中更容易全面反映整个生产过程采用无菌工艺生产无菌产品的能力。
10、各国药品法规要求的基本内容。国家大容量注射剂工程技术研究中心6
11、培养基模拟灌装试验相关法规要求
12、国家大容量注射剂工程技术研究中心7
13、
14、ngUSFDA和EUGMP的要求FDACGMP无菌工艺药
15、品指南Anasepticprocessingoperatioonshouldbevalidatedusingamicrobiologicalgrowthmediuuminplaceoftheproduct.Thisprocesssimulatiion,alsoknownasamediafill.EUGMPAnnex1无菌药品的生产Validationofasepticprocessinshouldincludeaprocesssimulationtestusinganutrienttmedium(mediafill).国家大容量注射剂工程技术研究中心8
16、2010版GMP附录一：无菌制剂第四十七
17、条无菌生产工艺的验证应包括培养基模拟灌装试验。应根据产品的剂型以及培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性选择培养基。应尽可能模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对产品的无菌特性有影响的关键操作，及生产中可能出现的各种干预和最差条件。培养基模拟灌
18、装试验的首次验证，每班次应连续进行3次合格的试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常应按生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。国家大容量注射剂工程技术研究中心9
19、2010版GMP附录一：无菌制剂培养基灌装容器的数量应足以保证评价的有效性。批量较小的产品，培养基灌装的数量应至少等于产品的
20、批量。培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应遵循以下要求：（1）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品；（2）灌装数量在5000至10000支时：有1支污染，需调查，可考虑重复试验；有2支污染，需调查后，进行再验证。（3)灌装数量超过10000支时：
21、有1支污染，需调查；有2支污染，需调查后，进行再验证。（4）发生任何微生物污染时，均应进行调查。国家大容量注射剂工程技术研究中心批量（瓶）3000允许染菌的数量（瓶）010
22、注册申报要求SFDA化学药品注射剂基本技术要求（2008）…培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验证,是判断无菌保证水平的关键手段…工艺验证工作主要为培养基灌装
23、验证试验。灌装的批数、批量与合格标准见表1。
24、475063007760≤1≤2≤3国家大容量注射剂工程技术研究中心fofo
25、11
26、相关指南文件PDA关于培养基模拟灌装的技术报告–PDATechnicalRepoortNo.28,ProcessSimulationTestingorSterileBulkPharmaceuticalChemmicals,RevisedSupplement2006–PDATechnicalRepoortNo.221996,ProcessSimulationTestingorAsepticallyFilledProducts）国家大容量注射剂工程技术研究中心12
27、培养
28、基模拟灌装试验试验设计
29、国家大容量注射剂工程技术研究中心13
30、1、试验涵盖范围模拟必须包括产品成为无菌状态后的所有的无菌生产工艺步骤(如转运,灌装,装载/卸载,冻干,加塞,轧盖)模拟必须包括所有的无菌处理(如灌装线的设置,无菌连接,人员的干扰操作)培养基灌装研究不包括非无菌混合操作或产品的除菌工艺(如无菌过滤)培养基的制备和灭菌可以与产品的
31、国家大容量注射剂工程技术研究中心14
32、2、多产品简化试验
