原料药的有机合成和纯化

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1、原料药的有机合成和纯化2010.8概述化学合成药物一般由化学结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得;或有已知具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得。化学制药工业是整个制药工业的主体。2000年全世界医药产品销售总额为3680亿美元，其中化学合成药物2810亿美元，占76.4%。在全球排名前50位的畅销药中80%为化学合成药物。化学制药工业的特点：（1）品种多，更新快；（2）生产工艺复杂，原辅料多，而产量小；（3）质量要求严格；（4）间歇式生产方式为主；（5）原辅材料和中间体易燃、易爆、有毒性；（6）“三废”（

2、废渣、废气、废液）多，且成份复杂，危害环境。制药工艺要求原料易得、操作简便、反应时间短、收率高、产品纯度好、“三废”污染少。化学合成药的生产过程主要包括目标产物的合成和分离纯化两个方面。1.目标产物的合成目标产物的合成应具有较高的反应选择性、较少的副反应、高收率以及合适的反应时间。影响有机合成的一般影响因素有：配料比、反应物的浓度和纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、酸碱度、搅拌状况和设备情况等。这些因素都或多或少地影响产物的收率、质量和反应时间。1.1反应物浓度一般来说，增加反应物的浓度，有助于加快反应速度。但有机反应一般存在

3、副反应，有时增加反应物浓度也加速了副反应，所以因选择合适的反应物浓度。太高的反应浓度，特别是固体在溶剂中的非均相反应体系，可能影响反应体系的黏度等性质，从而影响反应体系的传质传热效果和反应速度；如果反应本身放热剧烈，则可能造成局部过热，反应不易控制或有明显的副反应。1.2反应配料比对于可逆反应，可采用增加反应物之一的浓度，通常是将价格较低或易得的原料的投料量较理论值多加5%~20%不等，个别甚至达二三倍以上，或从反应系统中不断除去生成物之一以提高反应速度和增加产物的收率。若反应中有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证足够的量参与主反应。当参与主、

4、副反应的反应物不尽相同时，则可利用这一差异，通过增加某一反应物的用量，增加主反应的竞争能力。例：氟哌啶醇中间体4-对氯苯基-1，2，3，6-四氢吡啶可由对氯-α-甲基苯乙烯与甲醛、氯化铵作用生成中间体，再经酸性重排制得。这里的副反应之一是对氯-α-甲基苯乙烯单独与甲醛反应，生成1，3-二氧六环化合物。为了抑制此副反应，可适当增加氯化铵用量为了防止连续反应（副反应），有些反应的配料比宜小于理论量，使反应进行到一定程度停止。不同的物料配比，可能导致不同的主副反应量，从而生成不同的杂质量。1.3投料顺序与方式不同的投料顺序，导致投料时间内的物料配比不同，

5、而有不同的反应情况。迅速加入与滴加也导致投料时间内的物料配比不同，而有不同的反应情况。如果反应剧烈，一般使其中一种原料采用滴加的方式。1.4溶剂溶剂可以帮助反应散热或传热，增加分子碰撞机会，加速反应进程。在离子型反应中，溶剂对反应影响常常很大。改变溶剂能相应地改变均相化学反应的速率和级数。溶剂对反应方向可施加决定性影响。溶剂不同，有时反应产物中的顺、反异构体比例不同。一般来说极性溶剂有利于顺式异构体的形成，非极性溶剂有利于生成反式异构体。不同的溶剂，可能有不同的反应和副反应。1.5反应温度温度是增加反应速度具有决定意义的因素，提高反应温度可以缩短反

6、应时间。温度对副反应的影响也很大，温度升高或反应时间延长常使反应物、中间体或产物发生分解或发生更复杂的副反应。不同的温度有不同的主、副反应比例，需选择合适的反应温度，有时温度高也会是得某一杂质含量生成减少。1.6反应压力压力对液相反应影响不大，对气相或气液相反应的平衡影响比较大。反应物是气体，在反应过程中体积减小，加压有利于反应的完成。反应物之一是气体，该气体在反应时必须溶于溶剂中或吸附于催化剂上，加压能增加该气体在溶剂中或催化剂表面上的浓度而促使反应的进行。反应在液相中进行，所需的温度超过了反应物或溶剂的沸点，加压可以提高反应温度，缩短反应时间。

7、1.7催化剂催化剂能改变反应速度，提高反应的选择性，降低副反应的速度，减少副产物，但不能改变化学平衡。催化剂有正催化剂和负催化剂，正催化剂加快反应速度，负催化剂减慢反应速度。负催化剂可用于降低反应的剧烈程度或减慢副反应的反应速度。温度对催化剂活性影响很大，先随温度的升高活性增大，达到最佳催化温度后又开始降低。在催化剂的制备过程中或催化过程中往往加入某种少量物质，能显著提高催化剂的活性、稳定性和选择性，这种物质称为助催化剂。使用载体可使催化剂分散，增大有效面积，可以提高活性，节约用量，增加强度，提高使用寿命。对催化剂活性有抑制作用的物质叫做毒化剂。有

8、些催化剂对于毒物非常敏感，微量的毒化剂即可使催化剂活性减小甚至消失。毒化现象有时表现为催化剂的部分活性消失而呈现出选择性催