非小细胞肺癌分子靶向治疗与KRAS基因突变.doc

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1、非小细胞肺癌分子靶向治疗与KRAS基因突变的研究探讨非小细胞肺癌的分子靶向治疗是指在肺癌分子生物学的基础上，将与肺癌发生、发展、预后等密切相关的特异分子作为靶点，利用靶分子特界抑制剂或药物进行治疗的方法，包括细胞牛长因子受体抑制剂、血管生成抑制剂及信号传导抑制剂等药物，其屮以表皮生长因子受体为靶标的酪氨酸激酶抑制剂应用最为广泛，代表药物有Tressa和厄洛替尼。早期临床研究发现，TKIs药物治疗化疗失败的NSCLC患者的总有效率达10%以上，进一步的亚组分析还发现，东方人种、女性、腺癌和不吸烟是TKIs药物治疗的优势人群，有效率可升高到40%以

2、上。随后，研究发现这些临床特征与肿瘤的生物学特征有密切关系，因此采用这些临床特征选择TKIs治疗患者可以取得良好的治疗效果。多项研究发现EGFR突变的NSCLC患者对TKTs药物有更好的反应性，rfn'KRAS基因突变与NSCLC患者TKIs治疗的耐药密切相关。KRAS突变作为预测IV期NSCLC患者化疗联合TKIs药物治疗的疗效作用方面知之甚少。不过，从第三阶段TRIBUTE试验（化疗+安慰剂vs化疗+厄洛替尼，针对未曾治疗NSCLC患者）的数据我们得到些启示。进行KRAS突变分析的274例肿瘤患者（总计1079例）小，55例存在KRAS突变

3、。存在KRAS突变的肿瘤患者，用厄洛替尼+卡钳+紫杉醇（8%）的治疗疗效与接受化疗病人（23%）相比疗效差。这些数据表明，丿巳洛替尼治疗不但没有改善用卡钠和紫杉醇治疗的KRAS突变病人的总生存吋间，还有可能降低化疗药的疗效。值得注意的是，KRAS突变对于卡钠和紫杉醇治疗的反应率没有显着性差异（26%vs23%）。对治疗组与EGFR和KRAS突变组分别做总生存期和无进展生存期的标准曲线，结果表明，厄洛替尼联合化疗的KRAS突变患者，总生存期最短。KRAS基因突变与NSCLC分子靶向治疗美国MemorialSloan-Kettering癌症屮心在早

4、期做了一项探索性的转化研究，文章发表于2005年，该研究发现EGFR突变的肺癌患者对TKIs药物反应性较好o[fn'KRAS基因是EGFR信号传导通路的下游调节因子，二者在同一个肿瘤组织屮是和互排斥的，意味着KRAS和EGFR基因在肺癌的进展屮可能起着同样重要作用，所以该研究还探讨了KRAS基因突变与TKIs药物治疗肺腺癌敏感性的关系。该研究收集60例肺腺癌病人，所有病人均接受了Gefitinib或Erlotinib治疗，对应的标本收集于TKIs治疗前,都进行了EGFR和KRAS基因突变检测。结果38例对TKIs不敏感的病人屮有9例肿瘤组织存在

5、KRAS基因突变，而客观缓解的21例病人屮无一例存在KRAS基因突变；敏感病人屮77%存在EGFR突变，而不敏感病人屮无EGFR突变。得出结论：KRAS基因突变与肺腺癌患者对Gefitinib或Erlotinib单药治疗的原发耐药密切相关。基于以上证据，2008年NCCN肺癌诊疗指南也指出対有EGFR突变（或拷贝数增加）、无KRAS基因突变和不吸烟的晚期NSCLC病人可使用Erlotinib进行一线治疗。而现在许多大型医疗屮心也正在通过联合检测EGFR和KRAS基因突变来指导分子靶向药物治疗。KRAS作为部分预后和预测指标发挥着越来越重要的作用

6、。H前市而上还存在一些抗癌新药如安卓健，安卓健是针对KRAS基因突变的非小细胞肺癌患者，虽然H前来说还处于在研阶段，但是I期的临床数据表现还是不错的。感兴趣的可以去他们的官网了解。KRAS基因和EGFR基因联合检测，将进一步提高TKTs药物治疗的有效率，节约医疗成本。越来越多的研究证实KRAS突变使分子靶向治疗疗效欠佳。抗KRAS基因药物可能为NSCLC治疗揭开全新的乐章。