中国非小细胞肺癌分子靶向治疗十年

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1、万方数据史堡医堂苤查!Q!!生!旦!旦筮!i鲞筮!塑盟型丛型』堡!i塑：丛!竺!!：!!!!：!!!：堕：盟!：!中国非小细胞肺癌分子靶向治疗十年石远凯孙燕肺癌是全世界发病率和病死率最高的恶性肿瘤，5年生存率仅为16．8％11J，2010年肺癌的发病率和病死率居我国所有恶性肿瘤之首旧J。非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌病理类型中的85％，而其中>70％的患者确诊时已处晚期旧J，全身化疗一直是这部分患者的主要治疗选择。21世纪初，随着分子生物学研究的不断深入，可以根据各种分子标志物表达的不同将NSCLC进行分子表型分类，并以与肿瘤发生、发展相关的驱

2、动性基因为靶点，研发新的药物，进行有针对性的个体化分子靶向治疗。目前，基于分子标志物的个体化治疗已经从实验室走到了临床，并在晚期NSCLC患者的治疗上取得了显著的临床进展，这其中也包括了很多中国医师和中国患者参与的临床试验。吉非替尼(商品名：易瑞沙)是一种选择性表皮生长因子受体．酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，是全球第1个用于治疗NSCLC的小分子靶向药物，2005年2月在我国上市。由于吉非替尼的上市和分子靶向治疗的开展，使得中国肺癌的研究取得了跨越式的进步，患者的治疗效果有了明显的改善。本文将从晚期NSCLC靶向药物的临床研究和应用、分子靶点的

3、检测方法和质量控制、临床分子流行病学以及分子诊断试剂的开发这四个方面系统回顾十年来我国NSCLC分子靶向治疗走过的历程。一、靶向药物的个体化治疗(一)EGFR—TKIEGFR基因敏感突变型肺癌是21世纪肺癌临DOI：10．3760／cma．j．issn．0376-2491．2015．08．002基金项目：国家“重大新药创制”科技重大专项(2008ZX09312—020．2012ZX09303012)；北京市科技专项(Z121102009212055)；北京市科技计划(D141100000214003，D141100000214005，zllll0207

4、1011001)；国家高技术研究发展计划(863计划)(2011AA02A110)作者单位：100021北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院内科国家新药(抗肿瘤)临床研究中心抗肿瘤分子靶向药物l}缶床研究北京市重点实验室通信作者：石远凯，Email：syuankai@cicams．ac．cn．述评．床研究的最重大发现，EGFR基因是肺癌众多驱动基因中目前研究最多、证据最充分、了解最透彻的1个分子靶点，以EGFR为靶点的治疗已经应用于晚期NSCLC的各个阶段。1．二、三线治疗：在最初的非选择性人群中，以安慰剂为对照的ISEL研究显示，EGFR．TKI吉非

5、替尼治疗一线化疗失败的晚期NSCLC患者的总生存并不优于安慰剂组[4j。2003年开始了吉非替尼治疗局部晚期或转移性NSCLC在中国的注册临床研究，结果显示吉非替尼对中国NSCLC患者的疗效优于西方人种，和日本人接近"j。随后的研究发现，EGFR基因外显子19缺失和外显子21的1_．858突变是吉非替尼治疗有效的原因口剖，从而开启了NSCLC以EGFR基因敏感突变为指导的靶向治疗时代。BR21和INTEREST的研究结果则进一步确立了EGFR．TKI在晚期NSCLC二、三线治疗中的地位‘7引。2011年，晚期NSCLC治疗的一个重要进展是浙江贝达药业有

6、限公司研制的国产新药盐酸埃克替尼(商品名：凯美纳)的上市。该药是具有完全自主知识产权的一类新药，是全球第3个上市的EGFR．TKI。由全国27家单位参加的ICOGEN试验，是全球第1个与经典的EGFR—TKI吉非替尼进行的头对头临床试验，以评价埃克替尼和吉非替尼治疗一线化疗失败的晚期NSCLC的疗效和安全性∽J。死eLANCETOncology(《柳叶刀·肿瘤》杂志)同时发表述评，高度评价埃克替尼和中国抗肿瘤药物的研发olo3。ICOGEN试验结果显示，埃克替尼组和吉非替尼组患者的无进展生存期(PFS)相当，分别为4．6个月和3．4个月(P=0．130

7、)；埃克替尼的安全性更好，药物相关不良事件的发生率分别为61％和70％(P=0．046)，皮疹的发生率分别为19％和28％(P=0．033)，更适合于中国患者一J。此外，研究者还对该研究中获得的134例入组患者的肿瘤组织标本进行了EGFR基因突变检测，结果显示68例发生EGFR基因敏感突变，突变率为51％，EGFR突变型和野生型患者的中位PFS分别为6．3个月和万方数据生堡匿堂苤查!!!i生!旦!旦筮箜鲞筮!翅堕型!丛生』堡!i塑：丛!鉴!!：!!!i：!!!：!!：盟!：12．3个月，差异有统计学意义(P<0．001)‘9J。2013年，TAILOR

8、和DELTA研究结果显示多西他赛在EGFR野生型晚期NSCLC的二、三线治疗中的中位PFS均优