硼氢化立体选择性还原制备拉米夫定的研究-论文.pdf

《硼氢化立体选择性还原制备拉米夫定的研究-论文.pdf》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、第13卷第4期杭州师范大学学报(自然科学版)Vo1．13No．42014年7月JournalofHangzhouNormalUniversity(NaturalScienceEdition)Ju1．2014硼氢化立体选择性还原制备拉米夫定的研究徐伟明，黄卓豪，李万梅，游金宗，蒋善会。，章鹏飞(1．杭州师范大学材料与化学化工学院，浙江杭州310036；2．浙江外国语学院理工学院，浙江杭州310012；3．杭州科本药业有限公司，浙江杭州310004)摘要：在对核苷类抗病毒药物拉米夫定的制备进行文献综述的基础上，提出一条立体选择硼氢化还原的合成路线合成了拉米夫定．反应中形成的六元环

2、过渡态结构有效抑制消旋化，使得反应过程工艺简单，产品纯度好，收率高，完全符合作为原料药的使用要求．关键词：拉米夫定；硼氢化；立体选择；还原；六元环过渡态中图分类号：062文献标志码：A文章编号：1674—232X(2014)04-037003拉米夫定为抗乙肝及艾滋病的主要用药，也是治疗艾滋病的主要药物Epivir、Combivir及Trizivir的原料．近几年来，拉米夫定作为一种新的核苷类似物广泛被医患接受，是目前临床应用中疗效最好的、最具代表性的核苷类似物口]．核苷类药物是通过基因疗法(基因治疗)来发挥作用．基因治疗是将特定的遗传物质(核苷酸的片段)转入患者特定的细胞内，

3、以达到预防和改变疾病状态的目的．拉米夫定的作用机制为抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶活性，并对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用．为了防止体内的酶对治疗基因片段的破坏与降解，研究人员不断发明和完善对核苷酸片段的保护与修饰，以期取得理想的效果．随着艾滋病在世界范围内的迅速蔓延以及乙肝患者人数增多，开发和研究拉米夫定的合成技术，引起了全世界医药行业的广泛兴趣．拉米夫定的合成以通过关键中间体2R一顺式一胞嘧啶一1’。1，3一氧硫杂环戊烷一2一羧酸一L一薄荷基酯I还原的方法最为常用(图1)．文献和专利报道这个过程通常情况下是在红铝_2]、硼氢化钾[3或氢化铝锂_4还原下完成的．虽

4、然还原的方法已经工业化，但是这几种还原剂都存在着或多或少的缺点：红铝市场价格很高而且反应活性非常强，工业上操作极不方便，后处理上也较为麻烦，反应完后水解产生的偏铝酸钠很难过滤；硼氢化钾还原能力相对较弱，使得产品收率不高；氢化铝锂的还原能力较强，完全能满足反应的需要，但是同样价格较贵，且反应条件苛刻，容易着火，安全性差，工业化上生产和安全成本高．另外，上述还原剂的使用都会造成中间体2R一顺式一胞嘧啶一11，3一氧硫杂环戊烷一2一羧酸一L一薄荷基酯I的少量消旋，从而影响到产品纯度和收率．本课题组多年来一直从事糖化学相关方面的研究，我们发现糖环上含有羰基官能可以在Pd、Zn、Cu收

5、稿Et期：2014—05—04基金项目：浙江省自然科学基金项目(Y41OO077)；浙江省创新团队项目(2010R50017)；杭州市重大科技项目(20122511A43)作者简介：徐伟明(1973)，男，副研究员，博士，主要从事药物合成及相关研究．E-mail：wmxu@hznu．edu．cn通信作者：章鹏飞(1965)，男，教授，博士，主要从事药物合成及相关研究．E—mail：zpfl00@163．com第4期徐伟明，等：硼氢化立体选择性还原制备拉米夫定的研究371QNHN＼YNH§r，、0／＼．、一一HC-~．CHI拉米夫定图1拉米夫定的合成Fig．1Theprepar

6、ationofLamivudiner●【H等金属的作用下与糖环发生空间配位，从而可以高效地进行选择性环合]，不对称炔基C化反应和不对称Strecker反应l_7等，反应过程都有很好的立体选择性．考虑到2R一顺式一胞嘧啶一1’-1，3-氧硫杂环戊烷～2一羧酸一L一薄荷基酯I与我们原先研究的含有羰基官能团的类糖环在结构上非常的类似，通过实验，发现2R一顺式一胞嘧啶一1’。1，3一氧硫杂环戊烷一2一羧酸一L一薄荷基酯I也能与金属Pd、Zn、Cu等形成较稳定的络合物，另外，在还原能力的选择方面，硼氢化锌的还原能力与氢化铝锂(LiAlH)相当，因此利用金属锌离子与具有类糖环结构的有效空

7、间配位以及选择硼氢化锌作为还原剂(可以适当加入N，N-Z．甲基甲酰胺(DMF)增加其稳定性)．在拉米夫定制备过程中，我们开发了一种高效还原剂硼氢化锌催化还原CME((2R，5R)一5一(胞嘧啶一1一基)一1，3一氧硫杂环戊烷一2一羧酸一L一薄荷基酯)的反应体系，可以有效抑制消旋化，确保以高产率制得高纯度的拉米夫定]．在这个过程中硼氢化锌还原剂的使用，不仅原料廉价易得、还原能力适中，而且：锌离子与底物形成六元环过渡态结构(图2)有效抑制消旋化，避免其他光学异构体杂质的影响．进一步使用高位阻的硼氢化试剂的研