（2E,4S）-4-叔丁氧羰基氨基-5-[（3S）-2＇-氧代-3＇-吡咯烷基]-2-戊烯酸乙酯的立体选择性合成及绝对构型-论文.pdf

《（2E,4S）-4-叔丁氧羰基氨基-5-[（3S）-2＇-氧代-3＇-吡咯烷基]-2-戊烯酸乙酯的立体选择性合成及绝对构型-论文.pdf》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、Vo1．35高等学校化学学报No．22014年2月CHEMICALJOURNALOFCHINESEUNIVERSITIES292～296doi：10．7503／cjcu20130465(2E，4S)4-叔丁氧羰基氨基一5一[(3)-2-氧代-3一吡咯烷基]-2-戊烯酸乙酯的立体选择性合成及绝对构型张永坡，张洋，孙怀林(南开大学化学系，天津300071)摘要在(2E，4S)-4一叔丁氧羰基氨基一5一[(3

2、s)-2．氧代．3一吡咯烷基]-2．戊烯酸乙酯(1)已有立体选择性合成路线的基础上，对各步产物的光学纯度进行了严格的检验，研究了反应条件对这些产物光学纯度的

3、影响，并利用单晶x射线衍射方法确定了该类化合物的绝对构型．关键词AG7088；光学纯度；手性高效液相色谱；X射线衍射中图分类号0621．3文献标志码A(2E，4S)-4一叔丁氧羰基氨基-5一[(35)_2一氧代一3．吡咯烷基]一2-戊烯酸乙酯(1)是正在开发的多种抗病毒药物合成中的一个重要中间体，这些药物包。括最初用于治疗普通感冒的人鼻病毒(HRV)抑制剂而最近被用作治疗手足口病的肠道病毒(EV71)r抑制剂的化合物AG7088(图1)；该化合物及＼ICOOEt其它一些以化合物1为中间体的类似化合物还被证明可作为治疗非典型性肺炎(SARS)疾病的冠状病毒抑制

4、剂，．Fig．1StructureofAG7088目前关于中间体1的立体选择性合成的报道较多，普遍采用的合成路线是Tian等⋯报道的以￡一谷氨酸为起始物的反应方案(Scheme1)．该合成路线的关键是第2步反应，即中间产物2的不对称烷基化反应，可高立体选择性地得到化合物3；后续步骤的各个产物保持了化合物3的立体构型，最终获得高光学纯度的化合物1．然而，我们在研究中发现，化合物3的立体构型有可能在后续反应过程H2NHBocH。、]r0H上!／。、]r0、_，，『lNv1O"3)NEt3,(B。。)20gnn)BrcH：CN3里!：!：!：：NaBH41)DMS

5、O，PySO3，DIPEA2)Na2CO3CH3OH丽而丽B。。HN00H45Scheme1Synthesisroutesofcompound1收稿日期：2013-05—16．基金项目：国家自然科学基金(批准号：20834002)、天津市自然科学基金(批准号：08JCZDJC21600)和高等学校博士学科点专项科研基金(批准号：20090031110012)资助．联系人简介：孙怀林，男，博士，教授，博士生导师，主要从事有机化学及金属有机催化研究．E—mail：sunhl@nankai．edu．1211No．2张永坡等：(2E，4S)-4一叔丁氧羰基氨基-5一

6、[(3s)-2一氧代-3一吡咯烷基]．2．戊烯酸乙酯的⋯-中发生改变；此外，文献[13]对化合物3立体构型的确定是通过与已知构型的同类化合物的核磁共振谱进行比较来进行的，严格地讲这种方法并无法区分预期产物和其对映异构体．基于此，本文对化合物3及其一系列后续产物的立体构型及光学纯度进行了严格的检验和测定．1实验部分1．1试剂与仪器氧化铂(PtO：)、一谷氨酸、D，．谷氨酸和六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)为AlfaAsear公司产品；三乙基磷(EtP)参照文献[14]方法合成．高压反应釜(300mL，美国Parr公司)；Bruker-400UhraShiel

7、d型核磁共振波谱仪；Agilent100型高效液相色谱仪；DaicelCHIRALCELOD—H手性柱(日本DAICEL公司)；Rigaku007HFSaturn724X射线单晶衍射仪．1．2(2)-2·叔丁氧羰基氨基-3-[(3S)_2-氧代-3-吡咯烷基]-丙酸甲酯(4)的合成化合物2和3参照文献[13，15一l9]方法合成，化合物4参照文献[1，10]方法合成．向300mL高压反应釜中加入11．00g(35．00mmo1)化合物3，依次加入175mL甲醇、17．5mL三氯甲烷和1．10g氧化铂，于482．65kPa压力下氢化，用TLC监测反应[展开剂：

8、(乙酸乙酯)：V(石油醚)=4：1]，约3d反应完全．将反应液转移至250mL单口烧瓶中，加人8．25g碳酸钠，室温下搅拌，用TLC监测，约8h反应完全．旋转蒸发除去溶剂，加入60mL乙酸乙酯和60mL水，充分混合后，用分液漏斗分出有机层，水层用乙酸乙酯(30mLx3)萃取，与有机层合并，用无水硫酸钠干燥．过滤除去干燥剂，滤液经旋转蒸发除去溶剂，经硅胶柱层析纯化[(乙酸乙酯)：(石油醚)=4：1—10：1]，旋转蒸发除去溶剂，然后用高真空泵除去残留的少量溶剂，得6．10g白色发泡状固体4，产率68％，ITI．P．103～105℃．HNMR(400MHz，CD

9、C13)，：1．44[S，9H，C(CH3)3]，1