综述 HPV治疗现状和展望.doc

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1、综述HPV治疗现状和展望综述抗IIPV治疗：现况&展望在认识HPV为宫颈癌的病因至今已有25年，仍缺乏对HPV感染的有效治疗。仅仅在最近几年开始特异性的针对HPV感染的靶向综合治疗。对于HPV诱导的病变传统的物理消融术如冷冻治疗，光疗，LEEP,激光锥切和局部放疗，通过切除与含有HPV的转化角化细胞相连的病变组织从而对局部病变有一定的疗效。除了1=1前可获得的预防性疫苗可在暴露于病毒感染前接种从而阻止病毒入侵，现在开始研究治疗性的疫苗来治疗IIPV感染。此外，免疫调节剂如丁扰索和咪嗥莫特被证实能诱发细胞因子來增强宿主对HPV感染的免疫。另外，抗病

2、毒方法如RNA干扰核廿酸类似物，抗氣化剂和屮草药衍生物被证实具有抗HPV感染的治疗潜能。这些在临床前和临床研究小都得到测试。非切除的抗HPV治疗手段不仅对于早期HPV病毒诃未整合入宿主细胞基因组具有清除HPV的作用，而且对于在转化之后IIPV致癌基因异常调节宿主细胞周期的阶段，对于病毒致癌基因表达具有抑制作川。导言HPV基因型的多样性与其引起上皮增生病变的广谱性能力育关。与HPV感染相关的疾病在全球疾病中所占比例非常高，估计在所有癌症小人约有5.17%与HPV感染有关。在HPV感染相关疾病屮，宫颈癌作为lit界女性第二常见癌症占首位。乳头瘤病毒对

3、不同器官部位的鳞状上皮细胞展现出高的细胞向性运动并与不同的临床疾病相关如良性的上皮增牛性病变如疣，乳头瘤或浸润性癌症相关。基于所致疾病类型,乳头瘤病毒被分为高危型(HR)和低危(LR)型。HR-HPVCHPV16,18,31,39,45,51,52,56,59,66,68,69和73)通常与高级别病变和浸润性癌症相关,LR-HPV((HPV6,11,40,42,43,44,54,61,70,72,81,CP6108)常见于低级别病变,生殖器或皮肤疣和尖锐湿疣。1=1前人约有15种高危型HPV被认为对HPV导致的癌症H100%的作用。其屮HPV16

4、和18是最普遍的致癌基因型，二者在HPV相关的癌症病变中占据80%o特定的高危型HPV持续性感染尤其是16型和18型是CIN和宫颈癌发展的前提。尽管如此，IIPV感染是一个短暂的现象。在感染之后，病毒可能持续一段时间，在病毒以非整合形式存在时导致低度宫颈病变发展，而发展为宫颈癌需要15-20年。尽管HPV感染的自然丿力程表现出很人比例的白发性清除，高危型HPV感染持续一年或更久标志着进展为癌症的风险增高。日前发现清除特定类型HPV感染需要人约2年的时间。尽管HPV基因型，一个8kb的坏形DNA,编码人约6个早期基因(El,E2,E4,E5,E6和

5、E7)和两个晚期基因(L1和L2)oHR-HPV的E6和E7在体外试验中能使人类鳞状上皮细胞永生化,这一发现建立了病毒在宫颈癌小的作用，病毒编码的E6和E7致癌蛋门与重要的细胞周期调节蛋门相互作用。生殖器部位的HPV的E7蛋门，同于腺病毒的E1A蛋门和多瘤病毒的人肿瘤抗原，能与视网膜母细胞瘤肿瘤抑制基因(PRB)形成复合体进而干扰pRB与E2F转录因子的结合，高危型HPV的E7蛋白如HPV16和18相比低危型HPV6型和11型的E7蛋白,与PRB结合的亲和力强10倍。这种结合亲和力的差别与不同E7蛋门的转化潜能有关。如同类人猿病毒40(SV40)

6、,大肿瘤抗原和腺病毒E1B,高危型HPV的E6蛋白能与P53蛋白形成复合体。E6与P53的相互作川的主要作川是与一•个称为E6AP的泛素连接酶一起形成-个三重复合物。该二重复合物通过26S蛋门酶体的活化导致P53的泛素化和降解，从而使HPV感染的角化细胞屮P53的半衰期降到20分钟以下。E6和E7致癌特性的建立使得这些病毒基因成为抗HPV治疗的两个最重要的靶点。HPV生命周期包括四个重要的步骤，这为其病理性作用所必须且被认为是任何抗HPV治疗决策的潜在性靶点。在HPV致病过程小，病毒的入侵是第一步，随后是它在上皮细胞屮持续存在。这两步使得病毒基因

7、进入宿生细胞，是预防性和治疗性疫苗的治疗介入的LI标。人部分病变屮病毒作为游离基因存在并支持具有病毒基因表达紧密调节下的完全病毒复制周期。第三步也是HPV生命周期中最重要的一步：HPV基因整合入宿主基因，这一步常在CIN3或史高级别病变川观察到。整合的确切机制日前尚不完全明确，但是E20RF的缺失和在整合之后对于E6和E7的表达和在角化细胞转化/永生化抑制的释放。对于整合是否可逆也不明确。HPV基因整合过程是向恶性进展的关键点。第四步是分化上皮屮病毒致癌基因转录子的表达和上调。因为HPV基因表达与上皮分化相关并能被特定的细胞因子调节。一些宿主细胞

8、转录因子结合部位和角化细胞特异性增强子如AP-1,Spl,NF-1,TEF-1,TEF-2,Oct-1,AP-2,KRF-1,YY1,S