他汀类药物治疗肾病综合征高脂血症的临床研究进展.doc

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1、他汀类药物治疗肾病综合征高脂血症的临床研究进展【关键词】他汀类药物肾病综合征高脂血症临床研究进展肾病综合征(NS)患者往往存在脂质代谢异常。高脂血症可增加血液粘稠度，促进血栓、栓塞并发症的发生，并可促进肾小球硬化和肾小管•间质病变的发生，促进肾脏病变的慢性进展，还将增加心血管系统并发症,如冠心病、动脉粥样硬化症[1]。NS高脂血症的可能发生机制NS高脂血症的发生机制可能与以下因素有关：①低蛋白血症刺激肝脏合成过多脂蛋白；②瓮甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)述原酶的农达及活性上调，血7α男化酶的表达相对下

2、调，使胆固醇合成代谢增强及分解代谢减少；③脂酰CoA胆固醇酯酰转移酶(ACAT)的上调，使自身活性降低，血清脂质淸除障碍，使血中浓度升高；④LDL受体的下调，使胆固醇清除减少，而口LDL活性降低并缺乏配体受体的相互作用，从而使脂蛋白代谢减少;⑤脂蛋白酯酶、卵磷脂■胆固醇酰基转移酶和HDL-C从尿中丢失，以致脂蛋白分解减少。Iflj调节血脂药物的主要作用机理则是针对以上各个环节进行调节。如戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，即他汀类药物，下而做一介绍。他汀类药物的降脂机理和主要药物的临床应用他汀类绚物是戊二酸单

3、酰辅酶A(HMG-CoA)述原酶抑制剂，它阻断了HMG-CoA转变为甲瓮戊酸(MVA),即胆固醇生物合成过程的限速步骤，从血降低了TC水平，并上调肝细胞LDL受体密度，从而加快血浆中LDL、中密度脂蛋白及极低密度脂蛋口的清除。此外还能降低血•浆屮富含服固醇的apoB脂蛋白水平及提高肝载脂蛋白B/E受体密度，从而有效降低血脂。常用的有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氣伐他汀、阿托伐他汀钙、西力伐他汀等。大规模的临床比较试验有使用辛伐他汀的4S,使用普伐他汀的LIPID和CARE,以及综合分析的PPP,日本进行的KLIS等。使

4、用阿托伐他汀的MIRACL系短期的成果。5个他汀类临床验证的结果显示，他汀类可使血TC下降18%〜25%,LDL-C下降25%〜35%,使HDL-C上升5%〜8%,TG下降10%〜15%o30817例观察5〜6年的临床验证中，未见到严重不良反应，说明他汀类药物耐受性很好，病人容易接受。这些研究确立了他汀类药物在降脂药中的地位，具有里程碑式的意义，其至有人将20世纪90年代的他汀类药物和40年代的青霉素相媲美，称之为他汀类的新纪元。他汀类药物降脂的肾脏保护作用通过降低血脂保护肾脏：动物肾病模型及人类肾脏病理均证实脂蛋白LD

5、L、VLDL能损害肾小球滤过膜电荷屏障，促进系膜区脂蛋门积聚，进而导致系膜细胞增殖和ECM积聚及细胞因子产生增多。此外，高脂血症亦可导致肾静脉及深静脉血栓形成、肾纽•织单核/Li噬细胞浸润，加速肾小球硬化。高脂血症可促使肾动脉粥样硬化的发生，可能是肾小球硬化的主要病因之一[2]。他汀类药物能减少脂质在肾小球内和肾间质中沉积，也可减少沉积的脂质进一步氧化产生细胞毒作用和形成泡沫细胞，防止各种细胞因子尤其是转化生长因子β的释放，从1伯减少细胞外基质ECM产生，阻断细胞损伤和硬化的恶性循环，提示肾病综合征早期降脂治疗

6、对于保护肾功能及预防肾小球硬化有着重要的作用。因此认为降脂治疗是必耍的，是延缓肾病进展的主要措施之一。非降脂的肾脏保护作用：最近的研究发现，他汀类药物还有非依赖降脂的肾脏保护作用，如抑制炎性细胞因子的分泌，李氏研究证实他汀类药物减少系膜细胞分泌IL・6和TNF■α[1]。改善内皮细胞功能，Dogra发现他汀药物通过上调一氧化氮合酶而改善血管内皮功能。诱导细胞凋亡,Guljarro等的研究中发现辛伐他汀和阿托伐他汀呈剂量依赖性诱导培养鼠平滑肌细胞凋亡，可抑制79%〜90%的平滑肌细胞迁移和增殖。抑制肾小球系膜细

7、胞增殖，抗氧化及抗血栓等。减少系膜细胞和肾小管上皮细胞ECM的合成，ECM能捕获LDL和氧化的LDL的细胞毒作用，可能是高脂蛋白血症造成肾损伤的重要病理生理机制，有利于保护肾功能、预防肾小球硬化肾间质纤维化。NS患者的凝血、抗凝、纤溶系统成分改变及血小板功能紊乱，产生高凝状态，常并发血栓形成，血栓发生率约为10%〜40%,最常见静脉血栓(5%〜62%),其次为深静脉(25%)及肺静脉(15%〜20%)o另外，高凝状态易致肾小球硕化和肾间质纤维化，是肾小球疾病难以缓解、逐渐进展的重耍原因，瑕终导致肾功能恶化。他汀类药物可以

8、改善这种高凝状态、减少血栓发生，这种非降脂作用有助于阻止肾脏病变的进展，而发挥肾保护的作用。他汀类药物的不良反应及应对措施临床研究显示，他汀类药物的不良反应以肌肉毒性反应最为常见，包括肌痛、肌触痛口色素沉看、横纹肌溶解等，他汀治疗患者出现肌痛和肌无力，致命的横纹肌溶解的发生率估计为每100万个处方中有0.15例死仁英