细胞凋亡的机理.ppt

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1、apoptosis凋亡过程与调控凋亡过程+受体cAMPCa2+神经酰胺凋亡诱导因素死亡信号凋亡相关基因激活DNase激活Caspases激活巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞信号转导基因激活执行凋亡凋亡细胞的清除apoptosis凋亡过程与调控凋亡过程Ⅰ受体cAMPCa2+神经酰胺凋亡相关基因激活信号转导细胞膜细胞核凋亡诱导因素+Dnase激活Caspases激活死亡信号apoptosis凋亡过程与调控凋亡过程ⅡDNase激活Caspases激活凋亡细胞的清除凋亡执行线虫Caenorhabditiselegans是研究个体发

2、育和细胞程序性死亡的理想材料（生命周期短，细胞数量少）。线虫神经系统由302个细胞组成。这些细胞来自于407个前体细胞。也就是说105个细胞发生了程序性死亡。控制线虫细胞凋亡的基因主要有3个Ced-3、Ced-4和Ced-9Ced-3和Ced-4的作用是诱发凋亡；Ced-9抑制Ced-3、Ced-4的作用。2002年10月7日英国人悉尼·布雷诺尔、美国人罗伯特·霍维茨和英国人约翰·苏尔斯顿，因在细胞程序性死亡方面的研究获诺贝尔生理与医学奖。SydneyBrennerH.RobertHorvitzJohnE.Suls

3、ton细胞凋亡的调控涉及许多基因，包括一些与细胞增殖有关的原癌基因和抑癌基因。其中研究较多的有ICE、Apaf-1、Bcl-2、Fas/APO-1、c-myc、p53、ATM等。（一）细胞凋亡相关基因1．Caspase家族Caspase属于半胱氨酸蛋白酶，相当于线虫中的ced-3，这些蛋白酶是引起细胞凋亡的关键酶，一旦被信号途径激活，能将细胞内的蛋白质降解，使细胞不可逆地走向死亡。它们均有以下特点：①酶活性依赖于半胱氨酸残基的亲和性；②总是在天冬氨酸之后切断底物，所以命名为caspase又称之为凋亡酶；③都是由两大

4、、两小亚基组成的异四聚体，大、小亚基由同一基因编码，前体被切割后产生两个活性亚基。使抑制凋亡因子失活，如CAD/ICAD破坏细胞结构，如Lamina将调节区与催化区分离，使蛋白失活，如GelsolinCaspase如何杀死细胞？Gelsoin为一种重要的肌动蛋白结合蛋白质,最早是从兔肺巨噬细胞提取液中分离得到的一种Ca2+依赖性肌动蛋白纤维切断和封顶蛋白。未分化和增殖力强的癌细胞系该蛋白水平很低，而在高分化和不增殖的细胞系该蛋白高表达。2．Bcl-2家族Bcl-2为凋亡抑制基因，是膜的整合蛋白，其功能相当于线虫中的

5、ced-9。现已发现至少19个同源物，它们在线粒体参与的凋亡途径中起调控作用，能控制线粒体中细胞色素c等凋亡因子的释放。BcL-2抗凋亡机制：直接抗氧化抑制线粒体释放促凋亡蛋白质抑制凋亡调节蛋白的细胞毒作用抑制凋亡蛋白酶的激活维持细胞钙稳态3．p53是一种抑癌基因，其生物学功能是在G期监视DNA的完整性。如有损伤，则抑制细胞增殖，直到DNA修复完成。如果DNA不能被修复，则诱导其调亡。p53是一种肿瘤抑制基因（gene）。在所有恶性肿瘤中，50%以上会出现该基因的突变。由这种基因编码的蛋白质（protein）是一种

6、转录（transcription）因子，其控制着细胞分裂周期的启动。许多有关细胞健康的信号向p53蛋白发送。关于是否开始细胞分裂就由这个细胞决定。如果这个细胞受损，又不能得到修复，则p53蛋白将参与启动过程，使这个细胞在细胞凋亡（apoptosis）中死去。有p53缺陷的细胞没有这种控制，甚至在不利条件下继续分裂。像所有其它肿瘤抑制因子一样，p53基因在正常情况下对细胞分裂起着减慢或监视的作用。细胞中抑制癌变的基因“p53”会判断DNA变异的程度，如果变异较小，这种基因就促使细胞自我修复，若DNA变异较大，“p53

7、”就诱导细胞凋亡。P53基因wtP53——修复受损的DNA，如修复失败则诱导细胞凋亡突变的P53失活的P53丧失监视DNA损伤的功能射线，毒素P53蛋白+细胞凋亡分子警察促进凋亡基因4．myc在许多人类恶性肿瘤细胞中都发现有c-myc的过度表达，它能促进细胞增殖、抑制分化。在凋亡细胞中c-myc也是高表达，作为转录调控因子，一方面它能激活那些控制细胞增殖的基因，另一方面也激活促进细胞凋亡的基因，给细胞两种选择：增殖或凋亡。当生长因子存在、Bcl-2基因表达时，促进细胞增殖，反之细胞凋亡。双向调控基因C-myc是一种

8、癌基因，是调控细胞周期的主要基因。编码的蛋白是DNA结合蛋白，调控基因转录，在GF充足时主要激活介导细胞增殖的基因；反之激活凋亡基因。C-mycBcl-x是1933年发现的一类与Bcl-2相关基因。Bcl-xl——抑制细胞凋亡。Bcl-xs——促进细胞凋亡。（二）可诱导细胞凋亡的途径氧化损伤钙稳态失衡线粒体损伤㈠氧化损伤1.氧化应激（oxidativestr