ERCC1在肿瘤中的表达调控及与治疗的关系.pdf

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1、王琦，等ERCC1在肿瘤中的表达调控及与治疗的关系ERCC1在肿瘤中的表达调控及与治疗的关系王琦，黄俊星【指示性摘要】大量实验证实核苷酸切除修复交叉互补基因1(excisionrepaircross—com—plementingl，ER—CC1)与肿瘤的发生、发展及预后密切相关。近年研究发现众多因素影响ERCC1基因的表达，而且许多因素通过调控ERCC1来影响化、放疗抗肿瘤治疗效果。解决这些问题对于研究肿瘤个体化治疗及提高治疗效果具有重要作用。本文就ERCCI在肿瘤中的表达调控及与治疗方面的研究新进展作一综述。【关

2、键词】ERCC1；肿瘤；表达调控；顺铂；放射治疗【中图分类号】R730．55【文献标识码】ADOI：10．3969／j．issn．1672—4992．2013．10．74【文章编号】1672—4992一(2013)10—2362—02近10年来，恶性肿瘤总体发病情况在世界各国呈上升验证实不同疾病或同一疾病ERCC1基因多态性表现不同。趋势，据国际癌症研究中心(InternationalAgencyforResearch研究显示与ERCC1阳性肿瘤相比ERCC1阴性肿瘤基因变onCancer，IARC)2002年的数

3、据(GLOBOCAN)表明：2002年异率较高，而ERCC1阳性肿瘤似乎都有一个常见的DNA损全球恶性肿瘤新发病例为1086．3万。为此，癌症的防治与伤反应位点J。KrivakTC等试验显示ERCC1118位点cT研究正成为全世界科学家日益关注的课题。癌症的发病机+1Tr与CC基因型的患者死亡风险低，而ERCC1C8092A位理之一是由于DNA的损伤，而作为人类DNA损伤修复基因点的CA+AA与CC基因型肿瘤患者死亡风险高。Metzger之一的ERCC1为核苷酸外切除修复家族中一个重要成员，R[等认为新辅助化放疗治

4、疗的食管腺癌患者的疗效和生它是一种高度保守的单链DNA核酸内切酶，在核酸损伤修存期与ERCC1(rsl1615)基因多态性存在显著地相关性，认复和凋亡过程中起着重要作用，其正常表达是维持该修复酶为根据ERCC1(rsl1615)的单核苷酸多态性，可以指导食管功能的重要分子基础。在DNA修复中，ERCC1通过与着色癌的个性化治疗。性干皮病因子F(XPF)形成ERCC1一XPF异二聚体而发挥2ERCC1与铂类药物的关系作用⋯。已有大量实验证实其和肿瘤的发生及治疗效果密鉴于现已将ERCC1作为临床肿瘤治疗的一个靶点，临切

5、相关。床效果如何?又如何改善?值得探讨。1ERCC1在肿瘤中的表达调控2．1对铂类药物的耐药性ERCC1低表达，机体核苷酸切除修复能力降低，细胞发顺铂是抗肿瘤的常用药物，其抗肿瘤作用机制是与肿瘤生癌变的概率随之增加。而过表达可使停滞在G／M期的细胞DNA共价结合，通过形成链间或链内DNA加合物，使损伤DNA迅速修复，降低肿瘤的发病率。关于ERCC1和DNA复制障碍，引起DNA损伤，从而抑制肿瘤细胞分裂，使肿瘤发生方面的研究已经基本成熟，但对于调控ERCC1表肿瘤细胞死亡J，而ERCC1的主要生理作用就是DNA修复达

6、方面的研究才刚刚起步，研究显示多种因素影响ERCC1功能。许多体外培养的卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、膀胱癌以及的表达，如有学者认为雌二醇可能通过启动子甲基化降低非小细胞肺癌等细胞系资料都表明，铂类药物的抵抗作用与ERCCI的表达；范可尼贫血蛋白SLX4通过调节相应的核ERCC1表达水平具有相关性。酸酶来调控多种DNA修复途径，其中依赖SLX4的XPF—2．2影响ERCC1与铂类药物效果的因素ERCC1异二聚体在修复链间交联(ICL)中起着重要的作有实验显示野生型p53诱导基因1(wild—typep53一用。基因的表达

7、调控并非只受单一因素的影响，所以关于inducedgenel，WIG一1)可能通过降低ERCC1的表达来扭ERCC1表达调控方面的研究仍然还有很大的探索空间。转食管鳞癌细胞对顺铂的耐药性，经人为干扰WIG一1表达单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphism，SNP)是水平初步解释顺铂在食管鳞癌的耐药机制，希望可以改善顺基因水平上由单个核苷酸变异引起的DNA序列多态性。实铂在食管鳞癌及其它肿瘤治疗中的敏感性。但此实验仅限于在细胞和动物水平的研究，有待在临床实验中进一步证【收稿日期】2013

8、—04一O4实。一项黑色素瘤实验显示顺铂通过调节促分裂素原活化【基金项目】江苏省“333”工程科研资助项目[苏人才办(2009)24蛋白激酶(MAPK)信号通路诱导DNA修复基因ERCC1的号]过表达，使黑色素瘤对顺铂耐药。基于近年来对微小【作者单位】南通大学医学院，江苏泰州225300RNA研究的不断深入，认为miR一138在ERCC1对顺铂的耐南通大学附