hedgehog信号途径调控因子及抑制物在肿瘤治疗中的意义

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1、Hedgehog信号途径调控因子及抑制物在肿瘤治疗中的意义【摘要】Hedgehog(Hh)基因首先在果蝇中发现，人类存在SonicHedgehog(Shh)、IndiaHedgehog(Ihh)和DesertHedgehog(Dhh)3种Hh同源基因，它们在胚胎发育中起着重要的作用，控制着许多组织和器官形成。最近，对许多常见恶性肿瘤的研究发现，此途径的反常在恶性肿瘤的生长和维持中起到重要作用。本文就此途径的调控因子及抑制物在肿瘤治疗中的作用进行综述。【关键词】Hedgehog(Hh);肿瘤，抑制剂Hedgehog(Hh)基因首先在果蝇中发现，人类存在Sonic

2、Hedgehog(Shh)、IndiaHedgehog(Ihh)和DesertHedgehog(Dhh)3种Hh同源基因，它们在胚胎发育中起着重要的作用，控制着许多组织和器官形成。最近，对许多常见恶性肿瘤的研究发现，此途径的反常在恶性肿瘤的生长和维持中起到重要作用[1]。本文就此途径的调控因子及抑制物在肿瘤治疗中的作用进行综述。　　1Hh信号途径及其调控11　　在脊椎动物中，Hh信号途径主要由Hh蛋白家族，Hh蛋白受体：Patched(Ptc)蛋白或Patched/Smoothened(Smo)蛋白复合物，Glioma(Gli)蛋白家族等成员构成。　　1.1H

3、h蛋白家族　　Hh基因首先编码45kDa的Hh前体蛋白，前体蛋白在内质网中通过自身催化分裂成HhN及HhC两部分。HhN具有足够的Hh蛋白信号活性，胆固醇可共价连接于HhN端。HhC末端具有自身蛋白水解酶活性及胆固醇转移酶活性，它决定Hh蛋白的裂解及N端肽的分布[2]。Hh蛋白分泌后形成复合体，在临近细胞及距离约30个细胞直径的位置均可执行功能。胆固醇对于信号活性的传递起至关重要的作用。Lewis等将缺乏胆固醇修饰的Shh取代内源性的Shh，构建老鼠Shh杂合子的模型，发现Shh杂合型明显抑制了远程信号作用，推测Shh的胆固醇修饰对于远程信号传递是相

4、当重要的[3]。另外有一些蛋白质，包括Dispatched(Disp)和Toutvelu(Ttv)，对Shh释放和弥散具有调节作用。Disp是一种膜转运蛋白，含有Shh释放所必须的对固醇类敏感的片段;Ttv调节蛋白多糖合成及其功能以利于Shh的运输[2]。　　1.2Hh蛋白受体　　1.2.1Ptc受体家族11在人类存在Ptc1和Ptc2两个Ptc的同源基因，Ptc1蛋白是Hh蛋白主要的受体。Ptc1基因受Hh信号上调，它缺失时将失去对Smo的抑制作用而激活下游基因的转录。克隆的Ptc2也能够与Hh和Smo相互作用，但是它的功能却不是十分清楚[4]。Ptc为含

5、12次跨膜结构域的膜蛋白，它包含两个大的胞外结构域袢，其中第二个大的胞外结构域袢对于结合Hh蛋白是必不可少的，当该区域发生突变时，Ptc蛋白不能结合Hh，但并不影响它抑制Smo的功能;当发生Ptc突变产生羧基端截断蛋白时，Ptc蛋白不能抑制Smo，但是它结合Hh的能力并不受影响。当Ptc1表达上调时，大量Ptc1蛋白在细胞膜上将Hh包绕起来，限制Hh的扩散，对Hh信号途径起着负调控作用，形成一个负反馈的调控环。Ptc1也参与囊泡转运并将Hh胞内吞使Hh内在化。目前尚不清楚这种内在化是否从膜上清除这些蛋白质或是从囊泡激发信号过程的一部分[2]。　　1.2.2Sm

6、o蛋白Smo基因也是在果蝇中发现的。在人类Smo基因编码115KDa的Smo蛋白，该蛋白包含7次跨膜的a螺旋、1个Frizzled(Fz)结构域。Smo蛋白高度保守的氨基端胞外区以及第二到四个跨膜结构域与Ptc蛋白调节其活性相关，而第三个胞内区袢及第七个跨膜结构域是激活下游途径必需的[5]。Ptc与Smo的作用模式有三种假说：①Ptc与Smo形成复合物直接抑制Smo活性，当Hh与Ptc/Smo复合物结合引起构象改变或分离而激活Smo。研究越来越不支持这种模式。②游离Ptc作为一种催化剂抑制Smo的活性。实验显示低于化学剂量Ptc(1：45的Ptc：Smo)导致

7、80%的Smo活性降低[6]。③11在Ptc和Smo之间可能存在一种Smo的小分子配体，Ptc可能通过调节小分子的定位抑制Smo[7]。在Smo的下游存在一个庞大的胞内多分子网络传递Hh信号，其中主要包括Cos2，Fu，Fused抑制子(Sufu)，PKA，CK1，GSK3，DYRK1和FBOXc等[2]。信号传递最终修饰Gli蛋白调节目的基因表达。　　1.3Gli蛋白家族　　Ci是在果蝇中发现的，人类存在三个Ci的同源基因：Gliomaassociatedoncogenehomolog(Glil)、GLIKruppelfamilymember2(Gli

8、2)和GLIKruppelfamil