hedgehog信号途径调控因子及抑制物在肿瘤治

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1、Hedgehog信号途径调控因子及抑制物在肿瘤治【摘要】Hedgehog(Hh)基因首先在果蝇中发现，人类存在SonicHedgehog(Shh)、IndiaHedgehog(Ihh)和DesertHedgehog(Dhh)3种Hh同源基因，它们在胚胎发育中起着重要的作用，控制着许多组织和器官形成。最近，对许多常见恶性肿瘤的研究发现，此途径的反常在恶性肿瘤的生长和维持中起到重要作用。本文就此途径的调控因子及抑制物在肿瘤治疗中的作用进行综述。【关键词】Hedgehog(Hh);肿瘤，抑制剂Hedgehog(Hh)基因首先在果蝇中发现，人

2、类存在SonicHedgehog(Shh)、IndiaHedgehog(Ihh)和DesertHedgehog(Dhh)3种Hh同源基因，它们在胚胎发育中起着重要的作用，控制着许多组织和器官形成。最近，对许多常见恶性肿瘤的研究发现，此途径的反常在恶性肿瘤的生长和维持中起到重要作用[1]。本文就此途径的调控因子及抑制物在肿瘤治疗中的作用进行综述。　　1Hh信号途径及其调控　　在脊椎动物中，Hh信号途径主要由Hh蛋白家族，Hh蛋白受体：Patched(Ptc)蛋白或Patched/Smoothened(Smo)蛋白复合物，Glioma(G

3、li)蛋白家族等成员构成。　　1.1Hh蛋白家族　　Hh基因首先编码45kDa的Hh前体蛋白，前体蛋白在内质网中通过自身催化分裂成HhN及HhC两部分。HhN具有足够的Hh蛋白信号活性，胆固醇可共价连接于HhN端。HhC末端具有自身蛋白水解酶活性及胆固醇转移酶活性，它决定Hh蛋白的裂解及N端肽的分布[2]。Hh蛋白分泌后形成复合体，在临近细胞及距离约30个细胞直径的位置均可执行功能。胆固醇对于信号活性的传递起至关重要的作用。Leo的抑制作用而激活下游基因的转录。克隆的Ptc2也能够与Hh和Smo相互作用，但是它的功能却不是十

4、分清楚[4]。Ptc为含12次跨膜结构域的膜蛋白，它包含两个大的胞外结构域袢，其中第二个大的胞外结构域袢对于结合Hh蛋白是必不可少的，当该区域发生突变时，Ptc蛋白不能结合Hh，但并不影响它抑制Smo的功能;当发生Ptc突变产生羧基端截断蛋白时，Ptc蛋白不能抑制Smo，但是它结合Hh的能力并不受影响。当Ptc1表达上调时，大量Ptc1蛋白在细胞膜上将Hh包绕起来，限制Hh的扩散，对Hh信号途径起着负调控作用，形成一个负反馈的调控环。Ptc1也参与囊泡转运并将Hh胞内吞使Hh内在化。目前尚不清楚这种内在化是否从膜上清除这些蛋白质或是从

5、囊泡激发信号过程的一部分[2]。　　1.2.2Smo蛋白Smo基因也是在果蝇中发现的。在人类Smo基因编码115KDa的Smo蛋白，该蛋白包含7次跨膜的a螺旋、1个Frizzled(Fz)结构域。Smo蛋白高度保守的氨基端胞外区以及第二到四个跨膜结构域与Ptc蛋白调节其活性相关，而第三个胞内区袢及第七个跨膜结构域是激活下游途径必需的[5]。Ptc与Smo的作用模式有三种假说：①Ptc与Smo形成复合物直接抑制Smo活性，当Hh与Ptc/Smo复合物结合引起构象改变或分离而激活Smo。研究越来越不支持这种模式。②游离Ptc作为一种催化剂

6、抑制Smo的活性。实验显示低于化学剂量Ptc(1：45的Ptc：Smo)导致80%的Smo活性降低[6]。③在Ptc和Smo之间可能存在一种Smo的小分子配体，Ptc可能通过调节小分子的定位抑制Smo[7]。在Smo的下游存在一个庞大的胞内多分子网络传递Hh信号，其中主要包括Cos2，Fu，Fused抑制子(Sufu)，PKA，CK1，GSK3，DYRK1和FBOXc等[2]。信号传递最终修饰Gli蛋白调节目的基因表达。　　1.3Gli蛋白家族　　Ci是在果蝇中发现的，人类存在三个Ci的同源基因：Gliomaassociatedo

7、ncogenehomolog(Glil)、GLIKruppelfamilymember2(Gli2)和GLIKruppelfamilymember3(Gli3)，编码的蛋白家族是双功能转录调节因子。Hh缺如时，Gli蛋白被加工成缺乏C端序列的抑制形式，抑制下游靶基因转录;一旦Hh结合Ptc，Gli蛋白全长修饰为激活形式，启动下游靶基因的转录[8]。三种Gli蛋白功能并不完全一致，目前的研究表明Gli2、Gli3包含抑制子的结构域，所以既可以充当抑制子又具有激动子的功能;而Gli1主要是转录激动子。核内Gli蛋白抑制子及激活子的水平

8、可能是由核内外的运输平衡决定的[9]。Gli1是Hh信号途径的直接靶基因，对Gli1的调节主要体现在转录水平上。Gli1对Hh蛋白的应答需要有功能的Gli2/3存在。在人类，Gli2/3通过直接连接到与Gli连接位点同源