hedgehog信号途径调控因子及抑制物在肿瘤治疗中的意义论文

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1、Hedgehog信号途径调控因子及抑制物在肿瘤治疗中的意义论文【摘要】Hedgehog(Hh)基因首先在果蝇中发现，人类存在SonicHedgehog(Shh)、IndiaHedgehog(Ihh)和DesertHedgehog(Dhh)3种Hh同源基因，它们在胚胎发育中起着重要的作用，控制着许多组织和器官形成。最近，对许多常见恶性肿瘤的研究发现，此途径的反常在恶性肿瘤的生长和维持中起到重要作用。本文就此途径的调控因子及抑制物在肿瘤治疗中的作用进行综述。【关键词】Hedgehog(Hh);肿瘤，抑制剂Hedgehog(Hh)基因首先在果蝇中发现，人类存在S

2、onicHedgehog(Shh)、IndiaHedgehog(Ihh)和DesertHedgehog(Dhh)3种Hh同源基因.freeloothened(Smo)蛋白复合物，Glioma(Gli)蛋白家族等成员构成。1.1Hh蛋白家族Hh基因首先编码45kDa的Hh前体蛋白，前体蛋白在内质网中通过自身催化分裂成HhN及HhC两部分。HhN具有足够的Hh蛋白信号活性，胆固醇可共价连接于HhN端。HhC末端具有自身蛋白水解酶活性及胆固醇转移酶活性，它决定Hh蛋白的裂解及N端肽的分布2。Hh蛋白分泌后形成复合体，在临近细胞及距离约30个细胞直径的位

3、置均可执行功能。胆固醇对于信号活性的传递起至关重要的作用。Leo的抑制作用而激活下游基因的转录。克隆的Ptc2也能够与Hh和Smo相互作用，但是它的功能却不是十分清楚4。Ptc为含12次跨膜结构域的膜蛋白，它包含两个大的胞外结构域袢，其中第二个大的胞外结构域袢对于结合Hh蛋白是必不可少的，当该区域发生突变时，Ptc蛋白不能结合Hh，但并不影响它抑制Smo的功能;当发生Ptc突变产生羧基端截断蛋白时，Ptc蛋白不能抑制Smo，但是它结合Hh的能力并不受影响。当Ptc1表达上调时，大量Ptc1蛋白在细胞膜上将Hh包绕起来，限制Hh的扩散，对Hh信号途径起着负调

4、控作用，形成一个负反馈的调控环。Ptc1也参与囊泡转运并将Hh胞内吞使Hh内在化。目前尚不清楚这种内在化是否从膜上清除这些蛋白质或是从囊泡激发信号过程的一部分2。1.2.2Smo蛋白Smo基因也是在果蝇中发现的。在人类Smo基因编码115KDa的Smo蛋白，该蛋白包含7次跨膜的a螺旋、1个Frizzled(Fz)结构域。Smo蛋白高度保守的氨基端胞外区以及第二到四个跨膜结构域与Ptc蛋白调节其活性相关，而第三个胞内区袢及第七个跨膜结构域是激活下游途径必需的5。Ptc与Smo的作用模式有三种假说：①Ptc与Smo形成复合物直接抑制Smo活性，当Hh与Ptc/

5、Smo复合物结合引起构象改变或分离而激活Smo。研究越来越不支持这种模式。②游离Ptc作为一种催化剂抑制Smo的活性。实验显示低于化学剂量Ptc(1：45的Ptc：Smo)导致80%的Smo活性降低6。③在Ptc和Smo之间可能存在一种Smo的小分子配体，Ptc可能通过调节小分子的定位抑制Smo7。在Smo的下游存在一个庞大的胞内多分子网络传递Hh信号，其中主要包括Cos2，Fu，Fused抑制子(Sufu)，PKA，CK1，GSK3，DYRK1和FBOXc等2。信号传递最终修饰Gli蛋白调节目的基因表达。1.3Gli蛋白家族Ci是在果蝇中发现的，人类存

6、在三个Ci的同源基因：Gliomaassociatedoncogenehomolog(Glil)、GLIKruppelfamilymember2(Gli2)和GLIKruppelfamilymember3(Gli3)，编码的蛋白家族是双功能转录调节因子。Hh缺如时，Gli蛋白被加工成缺乏C端序列的抑制形式，抑制下游靶基因转录;一旦Hh结合Ptc，Gli蛋白全长修饰为激活形式，启动下游靶基因的转录8。三种Gli蛋白功能并不完全一致，目前的研究表明Gli2、Gli3包含抑制子的结构域，所以既可以充当抑制子又具有激动子的功能;而Gli1主要是转录激动子。核

7、内Gli蛋白抑制子及激活子的水平可能是由核内外的运输平衡决定的9。Gli1是Hh信号途径的直接靶基因，对Gli1的调节主要体现在转录水平上。Gli1对Hh蛋白的应答需要有功能的Gli2/3存在。在人类，Gli2/3通过直接连接到与Gli连接位点同源的序列来激活Gli1启动子。基因数据证实，Gli2突变小鼠展现了极大的Gli1mRNA水平减退，而把Gli3敲入Gli2位点能恢复Gli1的表达1。2Hh信号途径的调控因子和抑制物目前研究发现一些Hh途径的调控因子和抑制物，可以抑制细胞对Hh途径应答引起的增殖、分化并诱导细胞凋亡，为肿瘤的治疗提供了线索。2.1H

8、h相互作用蛋白l(Hedgehoginteractingprote