铁和铁调素在肝纤维化中的作用.doc

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1、铁和铁调素在肝纤维化中的作用李艳伟【作者单位】：邵阳医学高等专科学校人体解剖学教研室(李艳伟，赵晋英)香港理工大学应用生物和化学科技学系（钱忠明）【作者简介】：李艳伟，男，30岁，讲师，硕士研究生，研究方向：脑铁代谢和神经退行性疾病。赵晋英钱忠明（邵阳医学高等专科学校人体解剖学教研室湖南邵阳）TheRoleofIronandHepcidininHepaticfibrosisLIYan-wei,ZHAOJin-ying,QIANZhong-ming..(Departmentofanatomy,ShaoyangMedicalCollege,ShaoyangHunan)关键词:肝纤维化;肝星状细胞;

2、铁;氧化应激;铁调素Keywords:Hepaticfibrosis;Hepaticstellatecell;Iron;Oxidativestress;Hepcidin肝纤维化(hepaticfibrosis)是由各种病原微生物、机械因素和毒性物质损伤肝脏所引起的，以细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)过量沉积为病理特征的，一种机体创伤修复愈合的反应。肝纤维化不是一个独立的疾病，能够引起慢性肝脏损伤的疾病基本上均伴有不同程度的肝纤维化，大致可分为感染性（病毒性肝炎等）、先天性代谢缺陷（血色病等）、化学代谢缺陷（慢性酒精性肝病、慢性药物性肝病）等。如果各种损伤因素持续存在

3、，纤维化程度逐渐加重，最终可引起肝脏硬化，出现肝衰竭和死亡。肝纤维化是多种因素相互作用的结果，目前其机制尚未完全阐明。近年来的研究表明，各种导致肝纤维化的慢性肝病均与肝脏铁代谢紊乱有关，肝脏过多的铁沉积在肝纤维化发生发展过程中扮演着重要的角色。尤其是铁的负性调节激素——铁调素（hepcidin,Hepc）发现以来，研究证实各种导致肝纤维化的慢性肝病铁代谢紊乱的发生与Hepc的减少密切相关。因此，本文主要论述铁和铁调素在肝纤维的中作用。1.肝纤维化病理过程正常肝脏ECM的沉积和降解处于一个动态平衡，其数量或性状的改变与纤维化紧密相关。金属蛋白酶组织抑制剂表达增高、原纤维蛋白1和3、胶原蛋白4、纤

4、连蛋白、弹力蛋白和层粘连蛋白等各种组成成分增多均可导致肝纤维化[1]。位于肝细胞与肝窦内皮细胞间（Disse间隙）的肝星状细胞(hepaticstellatecell，HSC)是ECM的主要来源。正常情况下，HSC是肝脏脂滴及维生素A贮存场所，处于静息状态。在各种慢性肝损伤因素的作用下，HSC可活化，通过基因表达与表型的改变，转变为具有收缩性、高增殖性、炎症性和成纤维性的肌成纤维细胞[2]。转化后的HSC可表达大量肌(原)性的标志物[1]（包括：α-平滑肌肌动蛋白(αSMA)、c-myb和肌细胞增强因子2）、神经内分泌蛋白以及各种神经递质的受体等[3]。HSC一旦激活也可不断分泌转化生长因子β

5、1（TGFβ1）等起到自身激活的作用，使这个过程持续下去。总之，肝纤维化是许多肝脏病变最终的共同结局，而HSC激活是肝纤维化发生、发展的中心环节和共同通路。目前认为铁沉积在HSC激活，进而导致多种慢性肝病（包括遗传性血色素病，非酒精性脂肪肝、酒精性肝病和慢性丙型肝炎等）的纤维化过程中发挥重要作用。2.铁沉积在多种肝纤维化疾病中的作用2.1遗传性血色素病遗传性血色素病(hereditaryhemochromatosis，HH)是一种常染色体隐性遗传病，主要表现为十二指肠持续过度吸收铁，引起高铁血症，肝、脾等多器官组织铁沉积，以及由此导致的多器官功能障碍和衰竭。目前根据HH患者突变基因的不同，将其

6、分为HHⅠ-Ⅳ种亚型[4]，临床上指的一般是HHⅠ型，主要是由于血色病基因(hemochromatosisgene，HFE)突变引起。HH患者肝脏铁超载的发生是一个长期的过程，往往不伴有肝脏炎症反应和血清转氨酶（ALT和AST）的异常升高。当HH患者肝脏铁含量超过60μmol/g（干重）时，HSC就开始激活，表现为αSMA的表达，而铁含量达到250μmol/g（干重）时，就可表现为肝纤维化[5]。开始铁主要沉积在Rappaport1区的肝细胞内，而后发展到2区和3区。在疾病后期枯否氏细胞（Kupffer'scells，KC）中也出现了铁沉积，且这种病人也极易发展成肝细胞癌（hepatocell

7、ularcarcinoma，HCC）。尽管肝纤维化是否可以逆转仍无定论，但治疗HH的铁过载时，静脉切开放血疗法应用非常广泛，而且对于减轻HH时肝脏纤维化有效[6]。2.2非酒精性脂肪肝高能量摄入和久坐的生活方式可引起高体重或肥胖的发生，肥胖以最为普遍的肝病形式——非酒精性脂肪肝（nonalcoholicfattyliverdisease,NAFLD）的形式损害肝脏，这种状态可持续存在而没有其它病理