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1、中华临床医师杂志(电子版)2010年2月第4卷第2期ChinJClinicians(ElectronicEdition),February15,2010,Vol.4,No.2·133··专家笔谈·生物制剂在风湿病的应用顾越英叶霜生物制剂是针对特定致病性靶分子的拮抗物,以期靶向性地阻断疾病的发生和发展进程;区别于传统的小分子化合物药物,生物制剂是通过生物工程方法制造的生物大分子。近十年来,生物制剂在以类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,RA)为代表的风湿病中的应用取得了重大突破,在风湿病治疗进展中具有里程碑的意义。一
2、、生物制剂的分类和种类目前在风湿病领域应用的生物制剂主要针对:(1)参与免疫炎症反应的重要致炎因子,如肿瘤坏死因子α(TNF唱α)、IL唱1、IL唱6等;(2)参与免疫应答的信号分子,如调控淋巴细胞活化的共刺激分子细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA唱4);(3)参与自身免疫的重要免疫效应细胞,如B细胞。生物制剂针对上述靶分子/细胞,其设计多采用单克隆抗体或可溶性受体,其通用的命名法:“唱cept”指重组受体和人IgG1Fc段的融合蛋白,如可溶性TNF唱α受体融合蛋白伊纳西普(etanercept),CTLA唱4的融合蛋白阿巴西普(a
3、batacept);“唱mab”指单克隆抗体,“唱ximab”即指人鼠嵌合的单克隆抗体,如抗TNF唱α的单抗英夫利昔(infliximab),而“唱umab”则指的是人源化单抗,如抗TNF唱α的人源化单抗阿达木(adalimumab)等。二、生物制剂在风湿病的应用现状1畅抗TNF生物制剂:前述三种制剂均被批准用于RA,且功效相近;其单独使用的疗效至少不逊色于单独使用甲氨蝶呤(MTX),而与MTX的联合使用可以显著性地控制病情活动,并延缓关节炎的影像学进展,[1]成为具有代表性的生物缓解病情抗风湿药(DMARDs)。早期联合抗TNF生
4、物制剂的治疗策略,可以获得[2]更好的病情缓解和关节保护效果,并可使更多比例的患者最终得以停用生物制剂。抗TNF制剂还被进一步批准用于治疗强直性脊柱炎(AS),幼年型慢性关节炎/特发性关节炎(JIA),银屑病性关节炎;抗体类的抗TNF制剂还可治疗炎症性肠病。2畅其他生物制剂在RA的应用:IL唱1抑制剂阿那白滞素(anakinra)是一种重组IL唱1拮抗物,也被批准用于治疗MTX抵抗的RA,但其疗效显著低于抗TNF制剂;值得一提的是,尽管理论上抗IL唱1可与抗TNF在治疗RA中起到协同作用,但实践证明两类药物的联用极大地增加了感染的风
5、险。尽管如此,阿那白滞素仍然有其独特之处,该药对成人Still病、JIA(尤其是全身型),乃至自身炎症反应综合征中的周期性发热[如TNF[3]受体1相关的周期热综合征(TRAPS)]更为有效。IL唱6可以活化T细胞、B细胞、巨噬细胞、破骨细胞,也是急性时相反应的重要介导分子,抗IL唱6的生物制剂抗IL唱6受体的单抗(tocilizumab)治疗RA和JIA显示了良好的疗效和安全性。其他已经获得治疗RA适应证的生物制剂还包括:作用于共刺激因子的阿巴西普和清除B细胞的抗CD20利妥昔单抗(rituximab,RTX)。上述生物制剂各有特
6、色,与抗TNF制剂一起共同构成了治疗RA的“重型武器库”。3畅生物制剂的临床应用拓展:鉴于在RA等炎症性关节病中取得的巨大成功,上述生物制剂在临床上被尝试于治疗其他系统性风湿病。目前的有限证据表明:抗TNF制剂在Behcet病和某些血管炎中有效,利[4]妥昔单抗对部分难治性系统性红斑狼疮(SLE)、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关血管炎、冷球蛋白血症性血管炎有效,阿巴西普和抗IL唱6生物制剂亦有望拓展应用于SLE等其他风湿性疾病。值得强调的是,在缺乏足够的循证医学指导下,临床实践中生物制剂的超适应证(off唱label)使用应当
7、遵照医学伦理,谨慎从事。作者单位:200001 上海交通大学医学院附属仁济医院风湿科通讯作者:顾越英,Email:guyueying88@yahoo.com.cn·134·中华临床医师杂志(电子版)2010年2月第4卷第2期ChinJClinicians(ElectronicEdition),February15,2010,Vol.4,No.2三、存在的问题和展望1畅生物制剂的安全性问题:鉴于生物制剂靶向性地阻断疾病发病的特异性环节(靶点),因而理论上对正常组织影响较小,在提高疗效的同时副作用的风险也减低。但是,安全性问题仍然值得特
8、别关注和警惕。例如,一个曾经被普遍看好的、针对共刺激分子的抗CD40L单抗的SLE临床试验由于其增加血栓栓塞事件而被终止;另一个抗CD28单抗在Ⅰ期临床中出现急性用药副反应———“细胞因子风暴”,震惊了全球的生物[5]医药界,此后对生
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