胃肠道间质瘤发生的分子机制

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1、浙江实用医学2010年4月第15卷第2期ZhejiangPracticalMedicineApril，2010，Vo1．15，No．2·161·胃肠道间质瘤发生的分子机制张品南刘翠(温州市第三人民医院，浙江温州325000)胃肠道问质瘤(gastrointestinalstromaltumors，11中的密码子557和／或558突变与不良预后相GIST)是一类特殊的以CD117蛋白表达阳性为特征关L5I6J。突变类型似乎和危险分级、预后相关。缺的胃肠道最常见的间叶源性肿瘤。其来源于Cajal失突变比插人突变、点突变更倾向于转移、浸润。细胞(ICC)或具有向ICC分化功能的未分化细胞外显子1

2、1突变和梭形细胞型GIsT相关。有报道，(干细胞)I1]。现就GIST基因突变有关分子机制的外显子11突变类型为密码子556560缺失突变和研究进展进行综述。密码子570～585替代突变_7J。外显子11突变形式呈相当的异质性，在不同的区域有不同类型的突变1历史回顾群集(mutationcluster)现象。在5’末端突变以缺失GIsT最初由Mazur和Clark于1983年首次提出和插入为主导，碱基点突变主要发生在四个密码子后，直至1998年，Kinblom等_1J研究发现在Cajal细557、559、560和576，核苷酸片段重复(duplication)在胞(icc)细胞中CD117

3、高表达，GIST也强烈表达3’末端为多见。外显子9突变发生率为3％～CD117。这一发现不仅证实了GIST和ICC细胞具21％。突变主要发生在密码子501～503[9j，主要有相同的干细胞或来源于ICC细胞的假设，而且提类型为重复插入。它与小肠间质瘤和侵袭性生物供了一个更具敏感性和特异性的诊断指标。同年，行为有关。其作用机制可能是影响胞膜外区的抑Hirota等[]研究发现c—Kit基因突变导致其产物制受体二聚体形成的序列。vu等_】o_研究认为，无CD117蛋白的组成性激活在GIsT的早期发生和发论是含有突变型还是野生型外显子9的患者，均对展中起重要作用。C—Kit基因的功能性突变主要发伊

4、马替尼敏感。外显子13的突变位点主要是密码生在外显子11、9、13、17上。酪氨酸激酶受体家族子642，其突变率为0．8％～4．1％l，与格列卫的耐的另一成员血小板源性生长因子受体a(platelet—药性相关。Price等_9_报道称继发外显子13的derivedgrowthfactorreceptoralpha，PD)也与GISTVa1654Ala错义突变导致格列卫耐药，但这一区域极的发病机制有关。这两个基因位于同一染色体上少突变，其突变率约为0．6％，主要影响密码子820的同一区域(4q12)。近年来，随着研究的深入，有和822，其突变引起激活的机制尚不清楚。越来越多的证据显示：c—

5、Kit和PDGFRa突变与KIT蛋白属于III型受体酪氨酸激酶(R11l<)家GIST的细胞形态学分型、原发部位、恶性程度分级、族，其结构由胞外区、跨膜区、近膜区和酪氨酸激酶预后及对分子靶向治疗药(格列卫)的敏感性关系区组成。当KIT与其配体(干细胞因子)结合时，可密切形成有活性的二聚体，从而激活RTK介导的多重信号转导途径，如MAPK、AKT、P70、STAT1、STAT3、2c—Kit基因突变PI3K、mTOR和RAS等，导致细胞增殖失控和凋亡抑c—I(it基因突变率约为7l％～92％【引，是一种制。在不同的GIST中，上述路径的信号分子激活功能获得性突变。突变位点主要见于外显子11、

6、9、程度不一样。因此可推测，除了KIT外，可能还存13、17等。不同的突变位点其临床病理参数，对分在其他因素影响GIsT的信号转导系统llJ而选择性子靶向治疗药物的反应不同。抑制相关信号转导分子，将成为分子水平治疗GIST外显子11的突变率在20％92％之间。突变的新方法。KIT的突变主要由C—Kit基因功能获得类型包括：点突变、缺失突变、插入突变、替代突变、性突变所致，其突变情况见表1。该基因的突变是框移突变等。突变位点集中在密码子550～599之导致GIsT发生的早期事件之一，但与GIST的恶性间l4J。也有intmnlO—exon11交界处的缺失突变，这行为无明显关系，因为即使直径小

7、于1cm的GIsT一突变在cDNA水平的检测中很难发现_1J。外显子中也可存在K1T突变[12]。这是由于KIT突变的存·162·浙江实用医学2010年4月第15卷第2期ZhejiangPractic~MedicineAp,，il2010，Vo1．15，No．2在，使得RTK的抑制剂伊马替尼(STI一571，格列growthfactorreceptoralpha，PDGd)是RTK家族的卫)成为治疗GIST的有效药物。临