骨质疏松症的最新基因学研究进展.pdf

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1、内科理论与实践2009年第4卷第4期·349··综述·骨质疏松症的最新基因学研究进展张旻佳，刘建民（上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科，上海200025）关键词：骨质疏松症；骨密度；脆性骨折；基因；全基因组扫描中图分类号：R681文献识别码：C文章编号：1673-6087（2009）04-0349-04骨质疏松症是一种以骨密度（BMD）降低、骨微结构破点还与骨质疏松性骨折显著相关。坏和脆性骨折发生风险增加为主要特征的慢性复杂性疾病。现阶段，BMD值仍是临床预测骨质疏松症的“金标准”。LRP5基因既往有关双生子和家系研究已充分证实该疾病具有遗传

2、易感性。之后大量的研究也证实了骨质疏松症系多基因参与LRP5基因位于人染色体11q13.4。LRP5和LRP6作为的遗传性疾病[1,2]，且受到药物、环境等多因素的影响。至今frizzled的协同受体，介导Wnt信号通路，而Wnt通路则参已发现并报道了大量与骨质疏松症相关的候选基因，但对与成骨细胞的分化、增生和骨的形成。另外在单基因病的于这些基因位点的研究结果不一，争议较多。为此，近年研研究中发现，LRP5基因突变或失活可致骨质疏松-假神经胶究者不仅加大了研究的样本量，而且采取了多中心联合研质瘤综合征（osteoporosispseudogliomas

3、yndrome,OPPG）的究、荟萃分析等，使结果的可信性大大增加。近阶段，更是利发生，OPPG是一以低骨量、自发性骨折和双眼视力下降或用了全基因组扫描技术[3-6]对人群进行了大范围的基因学研缺失为主要特征的常染色体显性疾病，而LRP5基因的过究，并得到了喜人的结果。表达亦可致高骨量（HBM）和硬化性骨发育不良（sclerosingbonedysplasias）。有关骨质疏松症的全基因组相关性分析研究Ferrari[7]在2004年对LRP5基因多态性与BMD进行等了相关性研究，并确定9号外显子一无意突变2047G/A与2007年Keil等[3]发起

4、了FraminghamHeart研究(FHS)，男性(而非女性)腰椎BMD有显著性关系，并且与青春期男对1141名志愿者的70984个单核苷酸多态性（SNP）位点性腰椎骨骨量密切相关。之后，FHS骨质疏松研究[3]及其他（100KSNP阵列）进行了全基因组扫描。尽管研究主要针对一些研究均证实了Ferrari等的研究结果。日本学者心血管疾病，但研究者同时记录了这些人群的BMD值，并Mizuguchi等[8]和Urano等[9]又发现了LRP5基因9号外显子对此进行了相关性分析。其中6个基因与BMD有关，分别多态性不仅增加男性罹患骨质疏松症的风险，也同样使

5、绝是COL1A1、CYP19、雌激素受体（ER）-a、低密度脂蛋白受体经后妇女患骨质疏松症的风险显著上升。澳洲一项研究还相关蛋白（LRP）5、MTHFR以及VDR基因。且这些基因在以发现LRP5位点多态性与绝经后妇女髋骨BMD及骨质疏松家系为基础的关联检验（FBAT）和广义估计方程（GEE）分析性骨折有关。LRP5基因中另一个与BMD关系非常密切的是中，均P＜0.001。该研究与之后的研究相比存在研究人群相G171V，系LRP5基因上第11号密码子缬氨酸至甘氨酸的突对较小、基因芯片技术相对不完善以及缺乏相应的验证手变。该突变最早在1997年由Johns

6、on等[10]在HBM家系研究段等缺点。但FHS是第1个利用全基因组扫描技术对骨质中发现，并由Babij等[11]在转基因鼠实验中证实了其致骨量疏松症所开展的基因学研究，也是第1个基于随机人群的大增高的作用。而Boyden等[12]的研究指出，G171V突变并非通型研究，这为后来的全基因组相关性分析（GWA）研究提供了过激活LRP5信号传导而是通过抑制Dkk-1对于Wnt通路方向。发挥抑制作用，从而使患者骨量增高。而Ai等[13]对于HBM继FHS研究后，2008年Richards等[4]率先在西欧人群相关突变（G171V、G171R、A214T、A2

7、42T、T253I及D111Y）中就骨质疏松症、BMD及脆性骨折进行了GWA研究。该研研究发现，相对野生株，G171V对于Dkk-1具有更明显的抑究共涉及8557例参与者，并且对其中2094名志愿者进行制作用，这与先前的研究结果[7-9]基本一致。了全基因组扫描，累计覆盖314075个SNP位点。之后，研2008年vanMeurs等[14,15]对2004～2007年欧洲及北美究者又在另2个西欧人群中对先期研究中呈现显著性差异18个研究团队共37534个个体的LRP5基因研究结果进行的，即与椎体或髋部骨BMD、骨质疏松症或脆性骨折具有显荟萃分析，发现该

8、基因的Met667以及Val1330位点对于人著相关性的近百个SNP位点进行了重复性验证[4]