恶唑烷酮类抗菌药物研究进展_王吕鸣---.pdf

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1、第23卷第3期中国药物化学杂志Vol.23No.3p．2182013年6月总113期ChineseJournalofMedicinalChemistryJun.2013Sum113文章编号:1005－0108(2013)03－0218－08唑烷酮类抗菌药物研究进展*王吕鸣，刘敏，沈思思，沙宇(沈阳药科大学基于靶点的药物设计与研究教育部重点实验室，辽宁沈阳110016)摘要:抗生素的广泛使用使得细菌的耐药性问题日益严重，新型抗耐药菌药物的研究已成为抗菌药物研究的主要方向。其中，全合成的唑烷酮类抗菌药物利奈唑酮已成功上

2、市，并取得了良好的临床治疗效果，这促使了对该类化合物更为深入的研究。本文对唑烷酮类抗菌剂的作用机制、耐药机制、结构修饰进行综述，并着重介绍了近年来具有优良抗菌活性的唑烷酮类潜在药物。关键词:唑烷酮;利奈唑酮;耐药机制;结构修饰;抗菌活性中图分类号:R914文献标志码:A［3］［4］近年来，世界范围内抗生素的广泛使用甚至段。Zhou等研究显示，唑烷酮类抗菌药能滥用导致细菌的耐药性问题日益严重，特别是以与核糖体50S亚基结合，对30S亚基无亲和力。［5］耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素Patel等利用嘌呤

3、毒素反应来鉴别唑烷酮类肺炎链球菌(PRSP)、多重耐药结核杆菌等为代表抗菌药的作用靶点，确定了唑烷酮类药物是通的革兰阳性菌的耐药性问题最为常见，为临床治过竞争性抑制A位点，从而干扰第一个肽键的形疗带来极大的困难。因此，开发新型抗耐药的抗成。最新的研究显示，在体内利用放射性唑烷［1］菌药物显得尤为迫切。抗耐药菌药的研发方酮类光亲和探针的交联技术证实唑烷酮类药物向也从已有抗生素的结构修饰转移到全新结构的是与肽转移中心(PTC)的A位点结合，进而干扰探索，2000年以利奈唑酮(LZD)为代表的唑烷传入氨酰tRNA的氨基和

4、酰基的结合，进一步明酮类全合成抗菌药物在美国上市，用于治疗多重确了此类药物的作用模式。随后公布的结合于［2］耐革兰阳性菌引起的感染。然而自上市以来，Haloarculamarismortui50S亚基的利奈唑酮的晶随着它的广泛使用，其耐药性问题也已出现，需要体结构，进一步验证了利奈唑酮是通过与传入A［6－7］对其做进一步的优化，设计出更新颖的化合物，以位点的底物的竞争作用而发挥抑制作用的。［7］克服耐药性并增加抗菌谱。本文将重点对唑烷此外，Ippolito等报道了利奈唑酮与耐辐射异常酮类抗菌剂的结构修饰进行综述。球

5、菌50S亚基结合的晶体结构(图1)。在此晶体结构中，利奈唑酮通过与A位点的结合稳定了1唑烷酮类抗菌药的作用机制及U2585的一个独特的非作用构象，利奈唑酮并不细菌耐药机制能阻止起始因子、30S亚基、mRNA复合物的形早期的研究显示，唑烷酮类化合物是细菌成，但是当GTP发生水解和EF-Tu释放后，氨酰蛋白质合成抑制剂，对DNA和RNA的正常功能tRNA的A位点被利奈唑酮结合，从而使氨酰tR-［7－8］没有影响。抗菌药物主要抑制细菌tRNA翻译的NA无法与核糖体结合，即:唑烷酮类抗菌蛋白质肽链的起始、延长和结束3个阶段

6、。研究药通过与50S亚基的A位点结合，使其不能与表明，唑烷酮类化合物对于核糖体引导的肽链fMet-tRNA结合形成70S功能性初始复合物，从的延长并无作用，对核糖体翻译终止的作用也很而抑制细菌蛋白质的合成，产生抗菌作用。弱，其抑制作用主要发生在蛋白质翻译的起始阶收稿日期:2012－08－30基金项目:辽宁省教育厅资助项目(2009226015-5)作者简介:王吕鸣(1987－)，男(汉族)，辽宁锦州人，硕士研究生，E-mail:wanglvming1018@163.com;*通讯作者:沙宇(1975－)，男(汉族)

7、，吉林长春人，副教授，硕士生导师，主要从事药物化学教学及研究工作，Tel:(024)23986418，E-mail:shayu@syphu.edu.cn。第3期王吕鸣等:唑烷酮类抗菌药物研究进展219域而产生耐药性的，即细菌在此区域的P位点、A位点，以及E位点发生基因突变而导致耐药性。在金黄色葡萄球菌和肠球菌的PTC区域已经发现了一定数量的抗利奈唑酮的突变基因，这些突变主要发生在基因编码的23SRNA上，包括G2447T、T2500A、A2503G、T2504C、G2576T和［9］G2576T位点。2唑烷酮类药物

8、的结构修饰［10］1987年，Slee等报道了2个全新的唑烷酮类抗菌药DuP721和DuP105，这两个化合物是新型唑烷酮类合成抗菌药的代表。虽然在Ⅰ期临床试验中，由于毒性和安全性的原因而停止［11］了研发，但这两个化合物为早期构效关系的研究以及该类化合物的进一步发展奠定了基础。在Figure1Thestructureoflinezolidinthepept