HIF-1α在肿瘤乏氧微环境中的作用及其靶向治疗的研究进展.pdf

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1、1072国肿瘤临床2013年第40g第】7期ChinJClinOncol2013，Vo1．40，No，17WWW．CjCOn⋯F-1Q在肿瘤乏氧微环境中的作用及其靶向治疗的研究进展术王健综述郝继辉审校摘要乏氧现象广泛存在于实体肿瘤中。乏氧诱导因子一l(hypoxiainduciblefactorleL，HIF一1o【)通过参与多种靶基因的转录调控影响肿瘤细胞的能量代谢、增殖和凋亡，使细胞及组织产生一系列反应以适应缺氧环境，同时促进肿瘤血管形成，也增加肿瘤自身的侵袭性及对放化疗的抵抗性。以HIF—l为靶点的治疗将可能成为肿瘤治疗的重要手段关键词乏氧诱导因子一ld肿瘤乏氧机制治

2、疗doi：10．39690．issn．1000—8179．20130565RoleofHIF．1inhypoxicmicroenvironmentoftumorandthetargetedtherapyJianWANG，JihuiHAOCorrespondenceto：JianWANG；E—mail：jianwangtianjin@gmail．comDepartmentofPancreaticCancer，TianjinMedicalUniversityCancerInstituteandHospital，NationalClinicalResearchCenterofCa

3、ncer,KeyLaboratoryofCancerPreventionandTreatmentofTianjinCity，Tianjin300060，China．ThisworkwassupportedbytheNationalNaturalScienceFoundationofChina(No．30901448)．AbstractHypoxiaisacommoncharacteristicinsolidtumors．Withtheregulationofthetranscriptionofmultipletargetgenes，HIF—l0【playsanimporta

4、ntroleintheenergymetabolism．proliferation．andapoptosisoftumorcells．HIF一1c【contributestotheadapta—tionoftumorcellsandtissuetohypoxiastressthroughtheseprocesses．Italsopromotestumorangiogenesisandincreasestheirinva—siveabilityandtheresistancetoradioandchemotherapy．CancertreatmenttargetingonHI

5、F一1disanimportantpotentialtherapy．Keywords：HIF—lct，tumor，hypoxia，mechanism，therapy众所周知，绝大多数实体肿瘤内存在乏氧微环DNA结合蛋白，为异二聚体结构，由亚单位和B亚单境。肿瘤细胞会激活一系列相关分子信号传导途径位构成。编码HIF一1仅和HIF一1B的基因分别位于人以适应乏氧微环境，同时增强肿瘤自身的侵袭性和类第14号染色体q21—24区和第l号染包体的q21对放化疗的抗拒性，致使疗效下降0。乏氧诱导因区。HIF一1Ot是HIF～1的特异性氧调节亚单位，决定子一1Q(hypoxiainduc

6、iblefactor一1，HIF一1Ot)是介导细了HIF一1的活性。HIF—l含826个氨基酸残基，分子胞对乏氧微环境进行适应性反应的关键性转录调控量为120kD，N末端有形成HIF—l异二聚体和结合因子，在维持肿瘤细胞的能量代谢、新血管形成、细DNA的功能区，C末端与HIF—l转录活性有关，中间胞增殖和凋亡、肿瘤细胞侵袭转移及肿瘤耐药等方的氧依赖降解区域(oxygen～dependentdegradation(h卜面发挥重要的作用。鉴于HIF一1Ot在肿瘤发生发展main，ODD)与HIF一1仪通过泛素一蛋白酶途径降解有巾的意义，其靶向治疗方案被不断提出，并且有些已关，

7、在控制HIF—IoL稳定性方面起关键作用(罔1)。经进入临床试验阶段。本文就HIF～l在肿瘤乏氧微1．2HIF一1仪的调节与功能环境rf】的作用及其靶向治疗的进展进行综述。HIF一1是一种受低氧诱导的具有高度敏感性转1乏氧诱导因子一1a录因子，其转录活性主要取决于亚基HIF～1仪的稳定1．1HIF一1仅的结构性和表达水平。文献报道，HIF一1d存在氧依赖和非HIF一1是在缺氧的细胞核提取物中发现的一种氧依赖两种调节机制。1)HIF—l的氧依赖调节：常作者单位：天津医科大学肿瘤医院胰腺肿瘤科，国家肿瘤临床医学研究中心