hif-1与肿瘤乏氧及其治疗中应用的研究进展

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1、HIF-1与肿瘤乏氧及其治疗中应用的研究进展【关键词】肿瘤乏氧　HIF-1　　近年来，肿瘤乏氧问题日趋引起人们的重视。众所周知，绝大部分实体肿瘤微环境内存在乏氧现象，而在这种乏氧微环境下，肿瘤细胞会激活一系列相关分子信号传导途径。正是这些分子信号传导途径的激活导致肿瘤细胞在适应乏氧微环境的同时，也增强了肿瘤自身的侵袭性和对放化疗的抗拒性，致使疗效下降［1］。因而，这些信号传导途径中的相关分子及放射增敏也成了肿瘤乏氧研究中的热点。其中，乏氧诱导因子-1（hypoxiainduciblefactor，HIF-1)受到更多的重视。　　1HIF-1与乏氧应答机制　　　

2、HIF-1是Semenza等1992年发现的，因首先发现于乏氧上调促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)基因转录而得名。现已知道，HIF-1可被多种胞外刺激活化，上调影响细胞存活、生长、分化及凋亡的基因表达,具有重要的生理和病理作用。目前认为，HIF-1活化是细胞乏氧应答的关键环节，受胞浆多种蛋白质精细调控，HIF-1与这些蛋白质构成细胞内乏氧应答系统。　　13　　1.1HIF-1的结构功能特点　　　　HIF-1属于bHLH-PAS(basicHelix-Loop-Helix-Per/ARNT/AhR/Sim)转录因子家族成员，由α亚基、β亚基

3、以异源二聚体形式组成。HIF-1α分子由氨基端的转录因子DNA结合结构域(DNA-bindingdomain，DBD)、羧基端的两个相对独立的反式激活结构域(transactivationdomain，TAD)及中间的氧依赖降解结构域(oxygen-dependentdegradationdomain，ODD)组成。研究表明，在HIF-1的2个亚基中，β亚基呈组成性表达，对氧无反应。HIF-1α是受乏氧调节的亚基，调节主要发生在翻译后水平，在某些细胞中也发生在mRNA水平［2］。同时，HIF-1α的表达水平随着微环境氧浓度的改变而改变。目前认为在轻中度乏氧(氧

4、分压为0.5%～2.0%)时，HIF-1α蛋白表达明显升高；在氧分压0.5%时,表达最高；重度乏氧(氧分压＜0.5%)时表达反而下降。已有研究表明，轻中度乏氧对肿瘤分次放射治疗疗效的影响明显超过重度乏氧，这是因为重度乏氧的肿瘤细胞自发性死亡的可能性较大。因此，在HIF-1分子中与肿瘤放疗疗效有关的主要是HIF-1α表达情况［3］。　　1.2HIF-1α的表达调控　　　　常氧状态下，HIF-1α的降解发生在转录后水平，即氧依赖降解区（oxygendependentdegradation13domain，ODD）的多肽序列内的保守性脯氨酸残基被羟化，而后vonHi

5、ppelLindau（VHL）肿瘤抑制蛋白pVHL识别羟化的脯氨酸残基，并对HIF-1α进行识别和降解。在缺氧时，HIF-1α的活化是通过对转录激活区（Transactivationdomain，TAD）内保守性天冬酰氨羟化过程的抑制实现的。丝裂原活化蛋白酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK)通过作用于P300/CBP来激活HIF-1α，也是HIF-1α活化所必需的［4］。HIF-1α自身活性调节是乏氧应答基因表达调控的中心环节。调控主要发生在两条信号途径:PI-3K/Akt依赖的HIF-1α蛋白稳定性调控；MEK/MAP

6、K介导的HIF-1α反式激活功能调控。这两个信号传导途径分别独立又协调地调控着HIF-1α的转录活性。　　(1)PI-3K/Akt路径：　　　　在乏氧条件下，活化的PI-3K使胞内信使分子磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PtdIns)。PtdIns(4)P、PtdIns(4，5)P2分别转变为PtdIns(3)P、PtdIns(3，4)P2、PtdIns(3,4,5)P3。PI-3K的p85亚基接受上游活化的受体信号起调节作用，p110亚基具有激酶活性行使催化作用。PI-3K不仅具有脂激酶活性,是胞内重要的PtdIns信号调节分子,而且p

7、110α、p110γ具有蛋白激酶活性。前者的蛋白激酶活性催化其接头链p85磷酸化，并降低它的脂激酶活性,而后者的蛋白激酶活性可激活MAPK途径,13从而将两条信号途径联系起来。PI-3K活化继发于细胞因子诱导的Ras分子活化和一些信号分子的磷酸化。活化受体的胞浆区或者与之相关底物构象发生变化,带动PI-3K向膜靠近,使PI-3K作用于膜上磷脂,产生第二信使,进而激活下游蛋白丝/苏氨酸激酶，包括PKB/Akt、p70S6K、PKC及PKC相关激酶,传导细胞生长、抗凋亡信号。FRAP通过磷酸化和灭活其结合蛋白4E-BP1来解除eIF-4E的阻遏,FRAP也能激活p

8、70S6K。随后激活40S核糖体小亚基