恶性肿瘤的生物化疗研究及进展.pdf

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1、·４８２８·中华临床医师杂志（电子版）２０１１年８月第５卷第１６期ＣｈｉｎＪＣｌｉｎｉｃｉａｎｓ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ），Ａｕｇｕｓｔ１５，２０１１，Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．１６·综述·恶性肿瘤的生物化疗研究及进展于丹丹魏于全肿瘤生物治疗是以分子生物学、免疫学等前沿科学为基础，通过调节或增强机体原本固有的内在防御机制或生物制剂的作用，达到抑制或消除恶性肿瘤目的的一种较新的治疗手段。常规的化学治疗通常是使用细胞毒药物来杀伤恶性肿瘤细胞，在杀伤肿瘤同时也损害机体本身的造血和器官功能，并且易产生耐药而治疗失败。由于大多数生物治疗手段均不直接杀

2、伤肿瘤细胞，而化疗又常需要与其他疗法结合以提高疗效，减轻毒副反应。因此，将化疗和生物治疗有机结合起来能够增加抗肿瘤作用，同时又不增加化疗的不良反应，成为一种新的肿瘤治疗手段。生物化疗就是一种生物治疗和化疗联合应用于恶性肿瘤的全新治疗模式，根据肿瘤的病理、分期、发生部位和发展趋势，结合患者的全身情况和分子生物学行为，有计划地联合化疗药物和生物制剂进行治疗，以取得最好疗效，达到最大限度地改［１］善患者生存质量的目的。主要通过将分子靶向治疗、免疫治疗、基因治疗等各种生物疗法和化疗按照一定形式有机结合，达到更加有效抑制肿瘤的目的。这种全新的治疗模式，在

3、恶性肿瘤治疗过程中扮演愈来愈重要的角色。［１］一、生物化疗的理论依据单纯剂量依赖性化疗主要通过细胞毒杀伤作用抑制肿瘤，会损伤正常的脏器功能。生物治疗可改善机体免疫状态，减轻化疗毒副反应；每次化疗只能杀伤一定比例的癌细胞，而生物治疗可清除隐匿癌细胞，对于恶性肿瘤的清除具有互补作用；生物治疗另外可作为化疗失败后补救性治疗。肿瘤生物化疗的着眼点既追求疗效叠加，也追求不良反应持平；其根据立足于各自单用时的有效性和合用时的更有效性，在最大限度改善患者生存质量的同时尽量取得更好的治疗效果。二、生物化疗的特点和原理（一）生物化疗提高机体对肿瘤的免疫反应常规化

4、疗一般选用药物最大耐受剂量（ＭＴＤ），以求最大程度杀死增殖期肿瘤细胞，但其往往会严重抑制机体的自身免疫系统，并导致骨髓抑制等不良反应，虽然可使大约半数肿瘤得以完全或部分退缩，但大多数患者只能达到暂时缓解。小剂量［２］节律化疗联合生物治疗可以增加肿瘤对疫苗刺激的反应性，提高肿瘤疫苗抗癌效果。［２］牛津大学癌症中心发现，当抗肿瘤病毒疫苗联合节律化疗时，诱导肿瘤产生的细胞毒淋巴细胞（ＣＴＬ）的活性与采用病毒疫苗单独治疗相比较有明显提高；节律化疗对ＣＴＬ细胞的增殖没有影响，并且能够对ＣＤ４３阴性的免疫记忆细胞无杀伤作用，因此不会影响免疫细胞对刺激的反应

5、活性，所以生物化疗不但可以提高抗肿瘤效果，而且可以减少化疗药物用量，从而减少治疗过程中的不良反应。［３］另一项Ⅱ期临床研究报道，３２例非小细胞肺癌患者均经过手术治疗，淋巴结分期为Ｎ２，术后给予４周期标准化疗联合树突状细胞（ＤＣ）免疫治疗，持续使用两年，随访结果：其２年生存率为８８畅９％，５年生存率为５２畅９％。以生物化疗作为术后辅助治疗的模式无疑为实体瘤的治疗拓展了新的空间。（二）生物化疗可逆转恶性肿瘤的化疗耐药肿瘤对化疗药物的耐药机制非常复杂，目前已经从分子水平阐明了很多机制。生物治疗主要是通过调节生物信号通路而影响肿瘤的增殖，诱导肿瘤的凋亡

6、。依据生物治疗的原理，针对产生化疗耐药的分子机制，选择合适的靶点，设计生物靶向［４］药物，从而可以抑制肿瘤对化疗耐药的生物信号通路，逆转肿瘤对化疗药物的耐药而达到治疗肿瘤的目的。Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ等发现，在治疗对伊立替康（ＣＰＴ唱１１）化疗耐药的转移性结肠癌过程中，联合西妥昔单抗后继续ＣＰＴ唱１１治疗比单独继续使用ＣＰＴ唱１１有效率提高了１倍，因此认为西妥昔单抗有逆转结肠癌肿瘤对ＣＰＴ唱１１耐药的作用。凋亡抑制蛋白（ＩＡＰ）家族在肿瘤细胞的过表达会干扰肿瘤细胞的凋亡，使肿瘤细胞对化疗产生耐药。慢性淋巴细胞性白［５］血病患者的ＣＤ４０过表达会诱

7、导Ｂｃｌ唱ＸＬ和Ａｌ／Ｂｆｌ唱１等ＩＡＰ家族过表达，使患者对化疗药物耐药，Ｈａｌｌａｅｒｔ等研究发现，用伊马替尼（Ｉｍａｔｉｎｉｂ）作用于氟达拉滨（Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）耐药的慢性淋巴细胞性白血病细胞株，能够恢复其对Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ的敏感性。这些生物化疗逆转恶性肿瘤单纯化疗耐药的研究报道让我们对恶性肿瘤生物治疗与化疗的本质有了更深入的了解和认识，也为生物化疗的应用提供了有力的理论及实践依据。（三）生物化疗能够增加化疗敏感性肿瘤组织中的新生血管无论是结构还是功能与正常组织血管比较均存在不同，加上肿瘤组织生长的无方向性及不均匀性，局部血流和

8、淋巴回流压力阶差快速升高，导致氧气和代谢物质运输受到影响，使肿瘤微环境产生缺氧和酸中毒。免疫细ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４唱