溶瘤腺病毒治疗膀胱癌研究进展.pdf

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1、溶瘤腺病毒治疗膀胱癌研究进展王华!李德川!浙江省肿瘤医院"浙江杭州&’""!!#(121345674894122:;<;58=>?:5,@1;8A:43=B6143C>D84E=3@@14F3;514!"#$%&’()*+,!-.&’/摘要!全文综述溶瘤腺病毒用于膀胱癌治疗的策略和研究进展"关键词!膀胱肿瘤#腺病毒#肿瘤溶解#基因中图分类号!(%&")*+"(%&%)’+文献标识码!,文章编号!’""+-.!+!#!..#$.%-.*/0-.+!!!!!!超过%"G的膀胱癌为表浅性膀胱癌$经尿道膀腺病毒在宿主细胞内复制J&I*K%腺病毒L’,或L’E!胱肿瘤切除术是表浅性膀胱癌的标准治疗方法%

2、但**OP的功能对于腺病毒在肿瘤细胞)C*&或(E功术后易复发&即使卡介苗’EFH(膀胱内灌注治疗&仍能异常(内的复制并不重要&但对于腺病毒在正常细有!.GI&.G的患者肿瘤复发&$.GI!.G的患者发胞*C*&或(E功能正常(内的复制却非常重要+展为浸润性膀胱癌J$K%浸润性膀胱癌预后不良&*年生存率仅为*.GI0.GJ!K%随着分子生物学的进展和!腺病毒治疗肿瘤的策略人们对腺病毒生活周期的不断认识&可以通过改变腺病毒基因使病毒选择性地在肿瘤细胞内复制并破改变腺病毒的L’,或L’E!**OP基因使其相应坏肿瘤细胞&而保护正常细胞不受影响%溶瘤病毒治的功能丧失&从而使腺病毒选择性地在肿瘤细胞内

3、疗就是使用基因改变的病毒特异性地破坏肿瘤&肿复制并破坏肿瘤细胞&而正常细胞即使被感染&病毒瘤细胞溶解释放出的病毒又可感染邻近组织&从而也不会复制"由此而重组了具有肿瘤选择性复制能达到治疗肿瘤的目的%本文综述溶瘤腺病毒治疗膀力而正常细胞不受影响的肿瘤溶解腺病毒&即溶瘤胱癌的研究进展%腺病毒"J0K首先报道了L’E!**OP缺’//0年&E:2568DD等$腺病毒的L$,功能与细胞周期失的溶瘤腺病毒@=’*!"*又称

4、期蛋白L$,与宿主细胞的失了L’E!**OP的活性而不能结合并失活宿主细胞(E蛋白结合&激活L!N转录因子&迫使细胞周期进的C*&功能&因而在C*&功能正常的细胞如正常细入M期&从而为腺病毒的复制提供了良好环境%但是胞内不能复制&而在C*&功能异常细胞如癌细胞内随着L!N的激活&C*&也被激活了%C*&蛋白使细胞则可以大量复制"实验研究显示

5、&从而使是&其它蛋白如C’+,(N和T@T!影响了C*&的功收稿日期$!""#-"&-"&%修回日期$!""#-"0-"#能&C’+,(N下调T@T!&而T@T!刺激C*&蛋白的*/0中国肿瘤!""#年第$%卷第%期降解!癌细胞缺失&’()*+基因也会引起&,-功能的抑制效果0$K2$%1"作者先前报道了8$)和8$?双突丧失从而使./’,!"可以在&,-野生型的癌细胞内变的溶瘤腺病毒)H.).?!-对膀胱癌的治疗效果!结复制0#1果显示$)H.).?!-比单一突变体%)H8$).?和"后来研究表明23456!"’,的复制与&,-基因无关!而与晚期病毒*4)的输出有关!3456!"’,不./7

6、!!!7(%&具有更强的肿瘤溶解作用!对正常细胞能在正常细胞内复制是因为它感染的正常细胞内缺几乎没有毒性!我们采用人类膀胱癌细胞株成功建少晚期病毒*4)的输出!而3456!"’,感染的癌细立了鼠的原位膀胱肿瘤模型!膀胱内灌注)H.).?!-胞内却可见大量的晚期病毒*4)输出071显著抑制了鼠的膀胱肿瘤生长!显著延长了鼠的生"最新研究表明!细胞周期调节剂89:;:/<=8>的过表达有利于存时间0$,1"后来!@

7、$#1"母细胞AB-#细胞周期调节剂8的表达!而8$?,,@溶瘤病毒治疗肿瘤必须考虑病毒给药途径"膀基因突变的腺病毒不能诱导细胞周期调节剂8的胱癌是溶瘤病毒治疗的理想靶向!因为病毒可通过高表达!从而阻止了病毒C4)在AB-#内的复制"导尿管直接注入膀胱!投药方法方便#简单#无痛苦"而8$?,,@基因并不影响肿瘤细胞内细胞周期调节膀胱内灌注不会引起病毒全身播散!避免病毒的毒剂8的表达!因而8$?,,