汉族人群肺癌易感基因及其快速检测技术的研究.pdf

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1、l摘要汉族人群肺癌易感基因及其快速检测技术的研究博士研究生：梁戈玉导师：浦跃朴教授尹立红教授东南大学公共卫生学院中文摘要肺癌严重威胁人类健康，是我国发病率和死亡率上升最快的恶性肿瘤之一。本研究采用配对病例一对照的流行病学研究方法，检测比较了汉族人群CYPA1、CYP1B1、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、GSTMl、GSTTl、GSTPl、mEH、NAT2、NQ01、XPA、XPD、XRCCl、XRCC3、hOGGl等代谢酶和修复酶基因的遗传多态性分布及其与该人群肺癌易感性之间的关系，并调查分析了汉族人群肺癌发

2、生的环境危险因素，通过多因素的统计学分析与单纯病例研究方法，初步确定了基因一基因，基因一环境在汉族人群肺癌发生中存在的交互作用。同时还探讨了两个新发展的SNP快速检测技术——diASA—AMP技术和双色荧光杂交芯片技术在人群中进行肺癌相关基冈筛检的可行性，以期为肺癌病冈!学研究，高危人群筛检，以及肺癌的一级预防提供理论依据和技术平台。本论文具体内容如下：1．代谢酶基因多态性和肺癌易感性关系的研究按配对病例一对照研究原则选择原发性肺癌患者及对照227对，每例收集．血．液3ml，提取基因组DNA。运用PCR—RFLP、diAS

3、A—AMP及双色荧光杂交芯片技术对CYPlAl、CYPlB1、CYP2C19、CYP2D6、CYP2El、GSTMl、GSTTl、GSTPl、mEH、NAT2、NQ01等代谢酶基因进行多态性分析。研究结果表明，携带CYPlAl突变基因型，GSTTl缺失基因型，NAT2M3等位基因可增加患肺鳞癌的危险性，OR值分别为2．07(95％CI=1．10—3．92)，1．90(95％CI=1．09．3．30)，1．63(95％CI=1．03—2．59)。携带CYP2C19突变基因型者患肺癌的危险性增加2．07倍(95％CI=1．34

4、—3．17)。经组织病理学分类后分析发现，CYP2C19突变基因型可同时增加患肺鳞癌和腺癌的危险性，但以患肺鳞癌的危险性增加较多(OR=2．25，95％CI=1．14—4．44)。CYPlB1、CYP2D6、CYP2E1、GSTMl、GSTPl、mEH、NQ01基因在肺癌组和与对照组之间的基因型分布无显著性差异。CYPlBl基因多态性与汉族人群肺癌易感性的关系为首次报道。2．修复酶基因多态性和肺癌易感性关系的研究运用PCR—RFLP、diASA—AMP及双色荧光杂交芯片技术对xPA、XPD、XRCCl、XRCC3、hOGG

5、l修复酶基因进行多态性分析。研究结果表明，携带xRCCl突变基冈犁可增加患肺腺癌的危险性(oR=1．9l，95％Cl=1．12—3．23)。携带XPD突变基因型者患肺癌的危险性增加3．13倍(95％CI=1．78—5．49)。经组织病理学分类后分析发现，XPD突变基因型可同时增加患肺鳞癌和腺本课题基金项目：国家自然科学基金(30170791)；教育部高等学校骨干教师资助计划(科教司200％5)：江苏省奉l会发展基金(BS2000034)；江苏省高等学校研究生创新计划资助项目(XM04．70)1东南大学博：卜学位论文癌的危险

6、性，OR值分别为3．20(95％CI=1．57—6．51)和3．oo(95％CI=1．19—7．56)。XPA、XRCC3、hOGGl基因在肺癌组和与对照组之间的基因型分布无显著性差异。XPA与XRCC3基因多态性与汉族人群肺癌易感性的关系为首次研究，其中xPAA23G位点突变频率在汉族人群的分布为首次报道。3．代谢酶基因与修复酶基因多态性在肺癌发生中的交互作用研究应用Logistic多元回归模型分析基因一基因交互作用，在Q=0．05水平上发现，CYPlAl突变基因型与GSTM1缺失基因型(OR=2．23)，CYP2C19

7、突变基因型与NQ0l突变基因型(OR=2．61)，mEH—exon3突变基因型与NQ01突变基因型(OR=2．47)，CYP2C19突变基因型与XPA突变基因型之间对肺癌的发生存在协同作用(0R=4．55)，同时携带两种突变基因型者患肺癌的危险性比单独携带其中任何一个突变基因型明显增加。4．肺癌环境危险因素的病例对照研究对所有病例一对照以同顾性问卷询问的方式进行肺癌环境危险因素的流行病!学调查，主要内容包括：一般社会!学特征、肺部疾病史、吸烟状况、烹调油烟接触状况、职业接触史、煤烟接触状况、家族肿瘤史等19项环境危险因素。

8、结合组织病理!学的诊断结果，通过单因素及多因素Logistic回归统计分析，对江苏汉族人群肺癌发生的危险因素进行筛检和危险度评估。研究结果表明，结果表明肺部疾病史、吸烟指数、职业有害物质接触史是肺鳞癌发生的主要环境危险因素，同时消除这些因素其发病可减少67．24％：肺部疾病史、吸烟指数、烹饪时厨房充满油