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1、·686·中国疼痛医学杂志ChineseJournalofPainMedicine2011,17,(11)doi:10.3969/j.issn.1006-9852.2011.11.016·综述·*癌痛动物模型的研究进展△赵倩倩张孟元王公明(山东大学附属省立医院麻醉科,济南250021)摘要癌症疼痛(癌痛)多发生于癌症进展期和晚期,作为影响有效抗癌计划进行、影响生存质量、缩短生存期的重要因素已受到广泛重视。癌痛动物模型的出现和发展,大大加速了癌痛机制研究的进程,为寻找有效地癌痛治疗手段提供了良好的契机。本文将介绍用于癌痛研究的三类模型,即骨癌痛模型、癌症
2、浸润模型和化疗导致的周围神经病变模型,并重点介绍癌痛发生和维持的病理生理机制。关键词动物模型；癌痛机制；骨癌痛；神经损伤；化疗药物1.引言近十年来,癌症的检出水平及治疗手段次报道了小鼠股骨癌痛模型,随后相继出现了跟骨、胫突飞猛进,从而使得癌症病人的生存时间大大延长。骨、肱骨癌痛模型。这几种骨癌性疼痛模型都部分然而,癌症所诱发的疼痛却严重影响了肿瘤病人的体现了人类骨癌痛所表现的疼痛、痛觉过敏、触诱发生存质量。癌痛属于慢性疼痛的范畴,与炎症痛和痛。骨癌引起疼痛的可能机制是在早期由于肿瘤细神经病理性疼痛机制相比,有相似之处,也有其独特胞在骨髓腔内生长,刺激破
3、骨细胞,引起骨溶解和[2]而复杂之处。所以建立合适的动物模型对于深入的骨形成的失衡,产生明显的骨质破坏,引起疼痛。研究癌痛机制就显得非常重要。自1999年Schwei在肿瘤发展后期肿瘤的快速生长、体积增大,骨膜[1]等首次报道了小鼠股骨骨癌痛模型以来,其它癌受牵拉,肿瘤直接侵蚀和损伤外周神经,引起神经痛动物模型也相继产生,对深入探讨癌痛的机制、寻的机械损伤、压迫和缺血；肿瘤细胞可分泌蛋白溶解找缓解癌痛的新方法以及筛选有效的镇痛药物提供酶,对感觉纤维和交感纤维发生蛋白溶解作用而引[3]了有效的途径。本文就近几年出现的癌痛动物模型起神经病理性疼痛。在接受来
4、源于骨癌组织的初及癌痛病理机制的研究概况做一综述。级传入纤维的脊髓节段,有广泛的星形胶质细胞显2.癌痛机制痛觉超敏和痛觉过敏是癌性疼痛著肥大,后角深层神经元中则有强啡肽和c-fos蛋[4]的重要特征。痛觉超敏是指在正常生理情况下并不白表达的增加。提示骨肿瘤痛觉传递通路上存在[5]引起痛觉的刺激如轻触也引起痛觉反应,又称触诱神经传入通路的外周敏化和中枢敏化现象。在临发痛；痛觉过敏指在正常状态下引起痛觉的刺激可床上癌症患者的疼痛与破骨细胞引起的骨破坏有直[6][7]产生更为强烈的疼痛。脊髓背根神经节(DRG)是接的关系,李国君等研究发现,大鼠癌痛模型骨痛觉
5、信号传入及处理的初级中枢,也是痛觉传入的内RANKL的表达增加与破骨细胞造成的疼痛具有第一级神经元。肿瘤组织中的各种炎症细胞和免疫直接的关系。另外,破骨细胞为骨吸收过程创造一细胞分泌各种细胞因子,作用于各自的受体,激活和个微酸环境,感觉神经元可被H+或酸直接激活,表敏化外周感受器(即外周敏化),外周敏化的持续兴达各种不同的酸性敏感性离子通道,伤害性感受器奋性冲动经DRG的Aδ和C纤维传入脊髓背角,导表达的两种主要的酸性敏感性离子通道是TRPV-1[8]致中枢痛信息传递神经元的兴奋性增高,敏感性和ASIC-3。有研究表明TRPV1(transientre
6、ceptor增强(即中枢敏化),从而引起癌痛。potentialvanilloid)在机械触诱发痛和热痛觉过敏中3.癌痛模型起着重要的作用,表现为自发性痛行为以及TRPV1[9](1)骨癌痛模型：在癌症疼痛中以骨癌痛最为的上调。严重和难以控制。所以建立骨癌痛模型对于癌痛机肿瘤基质中炎症介质参与了癌痛的发生。高迁[1]制的研究至为重要。1999年美国的Schiwei等首移率族蛋白B1(HMGB1)作为一种炎症介质和IL-*国家自然科学基金资助(30872433)△通讯作者中国疼痛医学杂志ChineseJournalofPainMedicine2011,1
7、7,(11)·687·1β同时在脊髓背侧角的表达增加,鞘内注射化或是出现了炎症反应,比如组织PH值变化,肿瘤[19]HMGB1中和抗体可以有效可靠的拮抗触诱发痛反疼痛物质、循环中趋化因子和细胞因子的释放。应,同时也减少了IL-1beta的表达。所以得出结论,研究发现,由于肿瘤生长造成的慢性压迫性损骨肿瘤可以诱导HMGB1的产生,同时提高脊髓IL-伤可明显增加双侧脊髓背角内磷酸化cAMP反应元1beta的表达从而调节脊髓兴奋性突触传递和疼痛件结合蛋白pCREB、损伤侧脊髓背角浅层FOS阳性[10][20]反应。在疼痛的传导通路中各种信号转导分子及神经元表
8、达,以CCI后3d与5d尤为显著。另离子通道起了重要的作用。最近资料表明,SP、降外,ATF-
