癌痛动物模型及病理机制研究进展

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1、癌痛动物模型及病理机制研究进展【摘要】近年来不断出现的癌痛动物模型为癌症机制的研究提供了有效的工具。癌痛有其独特的病理机制，与外周敏化、中枢敏化、骨溶解和肿瘤对外周神经的直接作用等有关。全文综述癌痛动物模型及癌痛机制的研究进展。【关键词】癌痛；动物模型；机制癌痛属慢性疼痛的范畴，与炎症痛、神经病理性痛相比，有其独特而复杂的机制，癌痛动物模型的出现，为癌痛机制的研究提供了合适的动物模型，这将对癌痛机制的深入探讨、寻找缓解癌痛新方法、筛选有效的镇痛药物提供极为有效的途径。本文就近几年出现的癌痛动物模型及癌痛病理机制的研究概况作一综述。1癌痛的动物模

2、型研究由于乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌等常发生骨转移，肿瘤骨侵袭和扩散造成骨癌痛，是癌症诱发疼痛的主要原因，所以目前关于癌痛模型的研究集中于肿瘤骨转移模型。1999年美国的Schig/kg)可以缓解机械性痛觉增敏现象。他们还建立了小鼠肱骨癌痛模型，方法及各项指标与跟骨癌痛模型类似[3]。2002年英国学者Medhurst等建立了大鼠胫骨癌痛模型。该模型是在同源SD大鼠的胫骨骨髓腔内注射3×103MRMT?鄄1大鼠乳腺癌细胞，种植后10d～14d，X线片上显示胫骨骨质显著破坏，第20d骨矿物含量和密度下降，组织学切片抗酒石酸酸性磷酸酶染色观察发

3、现破骨细胞数量显著增多。动物在术后第12d～14d出现触诱发痛和痛觉过敏，1mg/kg～3mg/kg吗啡有效[4，5]。目前，国内也已成功复制出大鼠胫骨癌痛模型。谭煌英等[6]按照Medhurst的方法对骨癌痛模型进行了复制，并从疼痛行为学、放射学、组织学多方面进行研究，结果与文献报道基本一致，是国内研究癌痛模型的起点。董航等[7]在此基础上有所创新，运用MADB?鄄106大鼠乳腺癌细胞注入SD大鼠胫骨骨髓腔，机械痛和辐射热痛刺激的缩爪阈值在术后各时间点相比差异显著；术后8dX射线显示注射部位松质骨出现放射性缺损病灶，第14天松质骨放射病灶增多

4、，骨皮质缺失，第22d出现严重的骨破坏；术后8d大鼠后肢苏木精—伊红染色见骨髓腔有异型细胞，骨小梁未见广泛破坏；术后14d可见肿瘤细胞充填骨髓腔，引起骨小梁广泛破坏；术后22d可见肿瘤细胞穿破骨皮质，侵及周围肌肉及软组织。上述的这些骨癌痛模型中，应用乳腺癌细胞建立的大鼠胫骨癌痛模型可视为临床常见的乳腺癌骨转移模型，手术操作较简便，评价方法成熟，具有研究意义。2癌痛的发生机制2.1初级感觉神经元兴奋性异常增加（外周敏化）初级感觉神经元位于脊髓背角神经节（DRG），分布着感受不同刺激的多种受体，可将各种伤害性刺激转化为电化学信号传导至中枢神经系统。

5、在持续的外周刺激下，DRG神经元发生可塑性变化，外周神经敏感性增加，表现出痛阈降低，痛觉过敏和触诱发痛。以往的研究表明，肿瘤组织能释放一系列的生长因子、细胞因子和化学因子，如肿瘤坏死因子?鄄α（TNF?鄄α）、前列腺素（PGE）、内皮素（ET）、白细胞介素?鄄1（IL?鄄1）、白细胞介素?鄄6（IL?鄄6）等，而初级感觉神经元可以表达其中多种因子的受体[8~10]。另外，肿瘤组织中大约有20%~30%的巨噬细胞能产生肿瘤坏死因子和IL?鄄1等[11]。肿瘤组织分泌的这些因子可能作用于初级感觉神经元上各自的受体，激活和敏化感受器，参与癌痛的产生[

6、12]。2.2脊髓的神经化学变化（中枢敏化）肿瘤细胞通过释放各种因子导致初级感觉神经元异常兴奋，异常兴奋的神经元不断向上一级中枢脊髓背角神经元发放冲动，再经不同的上行传导束到达高级中枢。初级感觉神经元异常兴奋使DRG内的胶质细胞等合成、释放新的递质如ET?鄄1或对原有的递质如P物质（SP）、SP受体（SPR）等进行调节。实验发现，骨癌痛模型鼠患侧肢体相应的脊髓节段存在神经化学变化，包括星形胶质细胞增生、谷氨酸重摄体转运体减少、脊髓SP受体内吞、Ⅲ~Ⅳ层强啡肽、Ⅰ层神经元c?鄄fos表达增加等，而正常动物中只有在伤害性刺激下才能出现上述变化，提示

7、骨癌痛时存在外周传入神经敏化[1，4，12,13]。星形胶质细胞与癌痛密切相关，在各种模型中都能观察到星形胶质细胞的活化反应，多种痛相关物质如缓激肽、胆囊收缩素、SP、兴奋性氨基酸等都能激活它，而激活后的星形胶质细胞可引发痛增强反应。活化后的星形胶质细胞通过释放多种神经活性物质直接影响神经元可塑性，促进初级传入终末释放多种致痛物质[14]。另外，星形胶质细胞能释放一系列的细胞因子和生长因子，改变周围的神经化学环境，参与痛觉信号的传递。各种损伤均可引起星形胶质细胞反应，表现为细胞数增加，胞体肥大，分支增多，GFAP表达增加。上述研究表明，癌痛的产

8、生与脊髓星形胶质细胞数量和功能的变化密切相关。2.3骨溶解对骨转移病人骨代谢的临床分析表明肿瘤所致骨质破坏(骨溶解)与骨癌痛的发生密切相关。动物模型的