肾素—血管紧张素系统抑制剂治疗心力衰竭的循证依据.doc

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1、肾素一血管紧张素系统抑制剂治疗心力衰竭的循证依据摘要：肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensinsystem,RAS)抑制剂在心力衰竭治疗中具有不可替代的地位。本文简述RAS抑制剂的作用机制、分类和临床应用，着重冋顾RAS抑制剂用于治疗心力衰竭的各项重要临床试验结果。现有的临床证据表明，血管紧张素转化酶抑制剂仍是心力衰蜩治疗的“基石”，其地位尚无其他RAS抑制剂能够替代。对血管紧张素转化酶抑制剂不能耐受时可以血管紧张素II受体拮抗剂替代，但目前没有足够的证据支持这两类药物联合用药治疗心力衰竭。肾素抑制剂是

2、一类新药，至今还无临床证据支持其用于心力衰竭治疗，且不良反应也值得关注。关键词心力衰竭肾素-血管紧张素系统抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素II受体拮抗剂肾素抑制剂中图分类号：R972文献标识码：A文章编号：1006-1533(2013)17-0010-05肾素-血管紧张素系统(renin-nngiotensinsystem,RAS)是一种激素系统，当大量失血或血压下降时被启动，能协助调节体内的血压与细胞外液量(体液平衡)。任何原因引起血压下降时都会引起肾灌注下降和交感-肾上腺髓质系统兴奋，从而促使肾脏近小球细胞分

3、泌肾索。肾索会催化血管紧张素原水解产生血管紧张素(angiotensin,Ang)I。AngI基本没有生物学活性，在肺循环中经血管紧张素转化酶(angiotensin-convertingemzyme,ACE)剪切C-末端的2个氨基酸残基而转化为AngII0AngII具有强力的血管收缩作用，可使血压升高。此外,AngII还会刺激肾上腺皮质分泌醛固酮。醛固酮能促进肾脏对水和钠离子的重吸收，由此增加体液容量、升高血压。心力衰竭患者的RAS持续过度激活，使血循环及组织中的AngII等缩血管物质浓度升高，导致心室后负荷增加；同

4、时会使醛固酮过度分泌，引起水-钠潴留，导致心室前负荷增加。因此，纠正过度激活的RAS对治疗心力衰竭至关重要。1分类和临床应用根据对RAS阻断位点的不同，RAS抑制剂主要分为如下3类。1.1ACE抑制剂ACE除能将AngI转化为具有强力缩血管作用的Anglic，还会催化有促血管舒张作用的缓激肽水解。ACE抑制剂的药理作用是抑制ACE活性，减少AngII的生成和缓激肽的水解，从而使血管舒张、血容量减少。因此,ACE抑制剂对血管舒张的作用来自RAS和激肽释放酶-激肽系统(kallikrein-kininsystem,KKS)

5、这两大调控系统，即具有双系统保护作用。ACE抑制剂还能通过增加Ang1〜7和激活AngII的1〜7型受体而产生血管舒张和抗增殖等作用。1.2AngII受体拮抗剂(angiotensinIIreceptorblockers,ARB)目前认为，AngII的不良效应、包括血管收缩以及促进细胞增殖和醛固酮分泌等均来源于英对AngII的1型受体的激活。ARB通过阻断AngII的1型受体产生药理作用。1.3肾素抑制剂Angll与肾素Z间存在着负反馈关系，而ACE抑制剂或ARB降低AngII水平或抑制其受体后会抑制这一负反馈机制，导

6、致肾素分泌增加。肾素抑制剂可结合到肾素活性位点，由此直接抑制肾素与血管紧张素原结合、阻断RAS激活的限速步骤，从RAS的源头阻止AngI和Angll的生成。肾素抑制剂的研发历尽波折，直至发现第三代肾素抑制剂阿利吉仑（aliskiren）才得以进入临床开发阶段，并于2007年先后在美国和欧盟获得批准，用于治疗高血压［2］。但肾素抑制剂治疗心力衰竭的临床证据有限。2治疗心力衰竭的循证依据2.1ACE抑制剂1987年发表的"CONSENSUS"试验［3］虽规模不大，却提供了ACE抑制剂治疗心力衰竭有效的最早的重耍临床证据。该

7、随机、双肓试验旨在评价依那普利（2.5-40mg/d）对严重充血性心力衰竭患者的影响。患者在接受常规内科治疗的基础上分别加用依那普利（n二127）或安慰剂（n二126）,主要终点为6个月内的总死亡率。结果发现，依那普利组的全因死亡率较安慰剂组降低40%（P二0.002）。12个月时依那普利组的死亡率仍较安慰剂组降低31%（卩二0.001）。依那普利组患者的纽约心脏协会（NewYorkHeartAssociation,NYHA）心功能分级明显改善。依那普利组获得的死亡率方面的有益作用主要是由于减少了心力衰竭的进展、而不是

8、因为减少了心脏性猝死。1991年发表的“SOLVD-Treatment”试验［4］旨在确定依那普利（2.5〜20mg/d）对慢性心力衰竭且左心室射血分数（leftventricularejectionfraction,LVEF）W35%的患者的死亡率和因心力衰蜩住院率的影响。患者被随机分为依那普利组（n=l285）和安慰剂组（n=