浅谈基因多态性对口服降糖药物治疗效果的影响(徐浩然).ppt

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1、浅谈基因多态性对口服降糖药物治疗效果的影响《我的医疗选择》——安吉丽娜·朱莉致纽约时报的信时间：2013年5月14日内容：我是BRCA1基因携带者，这种基因存在着缺陷，会导致罹患乳腺癌和卵巢癌的风险大幅提高。……做出接受乳房切除手术这一决定并非易事。然而，我很高兴自己做出了这样的决定。现在，我的乳腺癌发病率已经从87%降至5%以下……引言乔布斯的抗癌历程2003~2011年抗癌治疗8年胰腺癌——癌症之王1年死亡率80%曾花10万美元检测EGFR等肿瘤基因及全基因测序，指导易瑞沙等靶向抗肿瘤药物的个体化治疗在接受有关基因检测问题采访时曾表示：“我要么是第一批以这种方式击败癌症的人，要么是最后一批

2、死于癌症的人。”他因看好个体化治疗前景，向基因测序公司Foundation公司融资1350万美元。引言-药物治疗的效果因人而异，研究表明：性环氧抑郁药的有效率为62％-以选择性环氧化酶-2抑制剂为代表的新型抗炎镇痛药的疗效仅为80％-抗抑郁药的有效率为62％-抗哮端药和抗心律失常药分别为60％-抗糖尿病药为57％-抗急性偏头痛药为52％-预防偏头痛药为50％-抗丙型肝炎病毒（HCV）药的有效率为47％-抗尿失禁药为40％-抗阿尔茨海默病药仅为30％-而抗肿瘤药更低，仅为25％-同时，各种药物不良反应的发生率也相差很大，有的人仅仅接触极微量青霉素即发生过敏反应性休克，有的甚至死亡，而更多的人则无

3、不良反应胰岛素及其衍生物磺脲类双胍类噻唑烷二酮类α-糖苷酶抑制剂格列奈类胰岛素促泌剂(Meglitinides)胰岛淀粉样肽(Amylinanalogues)：普兰林肽注射液二肽基肽酶Ⅵ抑制剂(DPP4-I)胰高血糖素样肽受体激动剂(GLP-1);利拉鲁肽、艾塞那肽注射钠-葡萄糖共同转运体抑制剂(Sodium-GlucoseCo-TransportInhibitors;SGLTs-I)全球现有10大类抗糖尿病药物6当前T2D的控制率仅约40%，而T2D却占全部糖尿病患者的90%—95%PresentedbyTrudyN.GriffithBSc.Pharm(Hons)13August2010中华

4、医学会糖尿病学分会2011年2月11日在“诺和诺德糖尿病论坛”上公布的一项糖尿病患者调查结果显示：糖化血红蛋白(HbA1C)以７％为标准，有６５％的受访者不达标；如以６.５％为标准，则有77％的受访者血糖控制不达标。这项调查启动于２００９年，全国共有４１７家医院、143,123名患者参与。中华医学会糖尿病学分会主任委员纪立农介绍说，这是国际上迄今规模最大的２型糖尿病患者调查，也突破了国内以往局限于大城市大医院的调查范围，受访患者来自全国各地各级医院。国人服用降糖药77%未达标8PGx使T2D的药物治疗迈向个体化PharmacogenomicsintypeIIdiabetesmellitusma

5、nagement:Stepstowardpersonalizedmedicine迄今,经全基因组扫描(genome-wideassociationscans)和侯选基因*(candidategene)的研究表明,糖尿病药物治疗的个体差异,目前认为至少与四类降糖药相关.*候選基因:一個位于被怀疑与某疾病有关的染色体区域中的一段基因,由转录出來的蛋白质推測為造成疾病的基因.PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:279–91什么是药物基因学与药物基因组学?Pharmacogenetics:研究单个基因与个体药物反应差异的相关性Pharmacogen

6、omics:研究多个基因或整个基因组与个体药物反应差异的相关性目前已将二者统一称为PGx.10药物代谢酶:如影响药物代谢的细胞色素Ｐ450等的多态性;药物转运蛋白:如影响药物吸收、分布和排泄的Ｐ-糖蛋白的多态性;受体或靶位:如β２肾上腺素能受体的多态性;离子通道:如钙离子通道的多态性;信息通路的靶点:如酪氨酸激酶等;这些都是生物标记物(Biomarkers),它们的多态性导致了药物治疗中的药效和不良反应的多样性。基因多态性表现在何处？药物作用受药物代谢、转运、靶点多态性控制药代动力学药效动力学药物疗效和毒性的个体差异基因组基因变异(单核苷酸多态性)药物靶点药物转运体蛋白药物代谢酶CY

7、P450的活性组成影响大多数口服降糖药代谢的P450主要途径：CYP2C8、CYP2C9、CYP3A4次要途径：CYP1A1、CYP2C19、CYP2D6其中CYP2C8、CYP2C9的基因多态性对药物代谢的影响较大CYP450基因的多态性各种基因位点突变、基因缺失或基因重复使得CYP450家族同工酶产生了数量众多的等位基因，其中，CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6呈现出复杂的多态性，从而