烷化剂--医学培训课件.ppt

《烷化剂--医学培训课件.ppt》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、烷化剂中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院前言一、药物治疗肿瘤的历史药物治疗肿瘤已有几千年历史。埃及纸莎草时代（EberPepyrusB.C1500年）：砷化物油膏治疗有溃疡的肿瘤希波克拉底时代（B.C400年）：已较确切地认识肿瘤，主要用腐蚀剂治疗体表肿瘤中国古代：用清热解毒、软坚散结、活血化瘀、扶正固本四大手段治疗肿瘤1865年Lissauer应用Fowler氏液治疗肿瘤是近代化学疗法的最早尝试二、烷化剂与现代化疗的起源氮芥的研究始于硫芥，1859年Guthrie合成硫芥（芥子气，代号H）1917年第一次世界大战，德国将H用为战争毒气1929年Berenblum第一次发现芥子气可抑制

2、煤焦油诱发的小鼠肿瘤的生长1931年Adair及Bagg试用于乳腺癌患者，但因毒性大而放弃Ward合成一系列含氮之硫芥类似物——氮芥HN1：C2H5-NHN2：CH3-NCH2CH2ClCH2CH2ClCH2CH2ClCH2CH2ClHN3:NCH2CH2ClCH2CH2ClCH2CH2Cl二次大战一次沉船事故：氮芥使船员白细胞下降药理研究显示HN3对造血系统有抑制作用1942年起，美国Gilman、Goodman、Philips和Rhoads，英国的Wikinson等系统地研究了氮芥类化合物的药理，并试用于肿瘤病人。1946年发表文献，Gilman、Philips和Rhoads分别报告H

3、N2对人淋巴肉瘤和白血病的疗效后，这类抗肿瘤药物受到重视，开始了肿瘤化疗的现代进程。总论定义常用烷化剂一、作用方式二、细胞周期作用三、细胞摄取四、致癌性五、抗药性定义能向其他化学分子引进烷基的化合物称烷化剂。烷化剂是第一个用于治疗肿瘤的化疗药物。自1942年氮芥用于临床治疗淋巴瘤以来，烷化剂的基础研究和临床应用得到迅速发展，成为肿瘤化学治疗药物中重要的一类药物。常用烷化剂氮芥类：氮芥、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、环磷酰胺、甲酰溶肉瘤素、异环磷酰胺、甘磷酰芥、磷雌氮芥、泼泥氮芥。乙烯亚胺类：噻替哌、癌宁。甲烷磺酸酯类：马利兰、苏消安。亚硝脲类：卡氮芥、环己亚硝脲、甲环亚硝脲、链脲霉素、氯脲霉素

4、、福提氮芥、雷诺氮芥、牛磺莫司汀、嘧啶亚硝脲。环氧化物：二去氢卫矛醇、二溴甘露醇。非典型烷化剂：不含烷化基团，但在体内代谢转化生成的代谢产物具有烷化作用，常用的有氮烯咪胺、替唑莫胺、甲基苄肼、六甲密胺等。氮芥类ClCH2CH2ClCH2CH2N-CH3氮芥ClCH2CH2ClCH2CH2N--CH2CH2CH2COOH苯丁酸氮芥ClCH2CH2ClCH2CH2N--CH2CHCOOH氮甲HNCHOClCH2CH2ClCH2CH2N-C-O-OO-POHOOH磷雌氮芥ClCH2CH2ClCH2CH2N--CH2-CH-COOH苯丙氨酸氮芥ClCH2CH2ClCH2CH2N-PNOOH环磷酰胺

5、ClCH2CH2-N-PClCH2CH2-NO异环磷酰胺NH2亚硝脲类ClCH2CH2N-C-NHCH2CH2ClONO卡氮芥HOOHOCH2OHOHNH-CO-N-CH3NO链脲霉素HOCH2OHONH-CO-N-CH2CH2ClNO氯脲霉素ClCH2CH2-N-C-NHN=OO环己亚硝脲ClCH2CH2-N-C-NH--CH3N=OO甲环亚硝脲ClCH2CH2-N-C-NHCH2-NOONNNH2CH3嘧啶亚硝脲OHCH2-NH-C-N-CH2CH2ClONOOHOOHOHOCH3雷诺氮芥CH3CH2OCH3CH2OP-CH-NH-C-N-CH2CH2ClOCH3ONO福提氮芥CH3C

6、H3N-S-CH2CH2-NH-C-N-CH2CH2ClOOONO牛磺莫司汀乙烯亚胺类甲烷磺酸酯类N-P-NNS噻替派NNN癌宁CH3-S-O-(CH2)4-O-S-CH3CH3-S-O-CH2-C-C-CH2-O-S-CH3OOOO马利兰OONOHHOHOO苏消安环氧化物H2CHCHO-C-HHO-C-HHCH2COO二去氢卫矛醇H2-C-BrH-C-OHH-C-OHHO-C-HHO-C-HH2-C-Br二溴甘露醇非典型烷化剂N—CN—CHCHNH2CN=N—NOCH3CH3氮烯咪胺NNNCH3CH3CH3CH3NNNCH3CH3六甲嘧胺CH2NHNHCH2——CNHCHOCH3CH3甲

7、基苄肼一作用方式烷化剂的烷基可以转变成缺乏电子的活泼中间产物，这些产物和生物大分子中含有丰富电子的基团(如氨基、羟基、巯基等）共价结合，这一反应称烷化反应。烷化反应经历两个步骤：SN１反应和SN２反应SN１反应和SN２反应ＳＮ１反应（一级反应）是开始迅速发生的反应，生成高度反应性中间物（如乙撑亚胺离子）。继之以ＳＮ２（二级反应），速度较慢和亲核基团结合生成烷化产物。ＳＮ１反应速度取决于烷化剂浓度，与底物浓度无关。ＳＮ２反