《抗肿瘤药烷化剂》PPT课件

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1、第七章　抗肿瘤药肿　瘤细胞在外来和内在有害因素的长期作用下发生过度增殖而生成的新生物。良性肿瘤：包在荚膜内，增殖慢，不侵入周围组织，即不转移，对人体健康影响较小；恶性肿瘤：增殖迅速，能侵入周围组织，潜在的危险性大。我国肿瘤病的情况中国卫生部的统计资料表明：中国每年新生肿瘤者总数约212.7万人左右，其中，每年有106万左右的恶性肿瘤新生患者；同时全国约有268.5左右的肿瘤现有患者，其中恶性肿瘤患者约148.5万左右。据统计，目前在各种癌症中死亡率最高的是肺癌、肝癌胃癌占全部癌症患者死亡人数的74.3%。常见

2、的癌症有食管癌、结肠癌、白血病、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、脑瘤、淋巴癌等。恶性肿瘤严重威胁人类健康的常见病和多发病死亡率第二位–仅次于心脑血管疾病抗肿瘤药的应用始自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤现在化学治疗已经有很大进展应用趋势：单一治疗→综合治疗单一药物→联合用药保守治疗→根治治疗抗肿瘤药分类——根据作用靶点直接作用于DNA–生物烷化剂、金属铂配合物、博来霉素类、DNA拓扑异构酶抑制剂干扰DNA合成的药物–抗代谢药物作用于有丝分裂过程，影响蛋白质的合成–某些天然活性成分肿瘤的治疗方法癌症晚期不适合手术手术放疗

3、药物对身体正常细胞的伤害大化学治疗为主.抗代谢物2抗肿瘤药物有效成分4烷化剂31抗肿瘤抗生素33抗肿瘤药物的分类抗肿瘤金属化合物35生物烷化剂在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物与生物大分子中含有丰富电子的基团（如DNA、RNA或某些重要的酶类）或（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性。第一节生物烷化剂烷化剂毒副反应属于细胞毒类药物:对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞产生严重的副反应①恶心②呕吐③骨髓抑制④脱发等

4、烷化剂种类氮芥类乙撑亚胺类磺酸酯及多元醇类亚硝基脲类1.22.33.44.药物发现结构特点结构改造学习内容作用机理理化性质化学名:N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐一、氮芥类1.脂肪氮芥--盐酸氮芥1.1发现芥子气来源于芥子气–第一次世界大战期间作为毒气烷化剂毒剂–发现芥子气对淋巴癌有治疗作用–由于对人的毒性太大，不可能作为药用1.脂肪氮芥----盐酸氮芥载体部分：R可以为脂肪基、芳香、氨基酸、杂环、甾体等影响药物的吸收、分布等药代动力学性质，提高选择性、抗肿瘤活性，影响毒性等。烷基化部分:抗肿瘤

5、活性的功能基根据载体结构的不同：分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥1.2脂肪氮芥结构特点1.脂肪氮芥----盐酸氮芥1.3脂肪氮芥作用机理氮原子碱性较强–游离状态和生理pH时，使β-氯原子离去生成乙撑亚胺离子–成为亲电性的强烷化剂极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用慢快快慢1.脂肪氮芥----盐酸氮芥水溶液中很不稳定–氮芥在pH7以上的水溶液将分解而失活水溶液pH为3～5，注射剂的pH必须保持在3.0～5.01.4理化性质--稳定性1.脂肪氮芥----盐酸氮芥仅对恶性淋巴瘤有效选择性差毒性很

6、大不能口服1.5盐酸氮芥缺点1.脂肪氮芥----盐酸氮芥先导化合物----氮芥降低毒性–减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性同时，也降低了氮芥的抗瘤活性2.氮芥结构改造2.脂肪氮芥----结构改造①制成芳香氮芥，减小氮原子上电子云密度，降低其活性，提高选择性。2.1氮芥结构改造-1苯丁酸氮芥(瘤可宁)治疗慢性淋巴性白血病的首选药物临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐受性较好2.脂肪氮芥----结构改造2.1氮芥结构改造-2②氨基酸、嘧啶、甾体激素作载体，提高肿瘤组织的药物浓度。溶肉瘤素(美法仑)注射给

7、药左旋大于右旋，外消旋体对卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤等疗效较好。甲酰溶肉瘤素(氮甲)口服给药，左旋大于右旋，外消旋体对精原细胞瘤有显著疗效，选择性高，毒性低。2.脂肪氮芥----结构改造2.1氮芥结构改造-3③氮芥基团磷酰化，由于磷酰基的吸电子作用，使其成为体外无活性的前药。从中筛选出环磷酰胺是目前广泛应用的氮芥类药物。2.脂肪氮芥----结构改造芳香氮芥碱性较弱，不能象脂肪氮芥那样生成乙撑亚铵正离子，而是失去氯离子生成碳正离子中间体，再与细胞中的亲核中心起烷基化反应。2.2芳香氮芥作用机理2.脂肪氮芥----

8、结构改造环磷酰胺化学名：P-[N,N-双-(2-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物3.芳香氮芥----环磷酰胺3.芳香氮芥---环磷酰胺3.1环磷酰胺结构特点在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯3.芳香氮芥----环磷酰胺3.2环磷酰胺发现在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织含磷酰氨基的前体药物–在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用吸电子的