医学ppt抗肿瘤药药化

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1、1第七章　抗肿瘤药AntineoplasticAgents2恶性肿瘤机体的自身细胞变得不受控制的增值和扩散导致的死亡率居第二位3肿瘤的治疗方法手术放射药物4抗肿瘤药的应用始自四十年代氮芥现化学治疗已经有很大进展应用趋势：单一治疗→综合治疗单一药物→联合用药保守治疗→根治治疗5抗肿瘤药的分类1.作用靶点作用于DNA–破坏结构和功能：烷化剂、抗生素等–干扰DNA和核酸合成：抗代谢物作用于有丝分裂过程–某些天然活性成分：秋水仙碱、长春碱等62.作用原理和来源烷化剂抗代谢药抗肿瘤抗生素抗肿瘤植物药有效成分7抗肿瘤药的常见不良反应恶心、呕吐骨髓抑制脱发影响伤口愈合儿童生长抑制肝肾损害等8

2、第一节　生物烷化剂BioalkylatingAgents9生物烷化剂的定义在体内能形成缺电子活泼中间体或具有活泼的亲电性基团的化合物与生物大分子中含有丰富电子的基团–（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA链发生断裂10烷化剂与DNA的主要作用方式11毒副反应属于细胞毒类药物–对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用-如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞严重的副反应–恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等易产生耐药性而失去治疗作用12烷化剂分类－化学结构氮芥类乙撑亚胺类甲磺酸酯及多元醇类亚硝基脲类金属铂类配合物13一、氮芥类氮芥强烷化剂，对肿瘤细胞

3、的杀伤能力较大。选择性很差，毒性也比较大。芥子气糜烂性毒剂，能直接损伤组织细胞，引起局部炎症，吸收后能导致全身中毒，对淋巴癌有治疗作用。14氮芥类药物结构特点和分类载体部分：R可以为脂肪基、芳香、氨基酸、杂环、甾体等影响药物的吸收、分布等药代动力学性质，提高选择性、抗肿瘤活性，影响毒性等。烷基化部分:抗肿瘤活性的功能基15脂肪族氮芥的烷基化历程SN2强烷化剂–杀伤能力较大，抗瘤谱较广–选择性比较差，毒性比较大16慢快芳香氮芥的烷基化历程SN1抗肿瘤活性降低，毒性降低17盐酸氮芥的稳定性及临床应用特点水溶液中不稳定－氮芥在pH7以上的水溶液将分解而失活水溶液pH为3～5，较稳定

4、只对淋巴瘤有效、不能口服、选择性差、毒性大18氮芥的结构修饰先导化合物----氮芥目的：降低毒性－减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性，同时也降低了氮芥的抗瘤活性19氮芥类药物的作用机理20环磷酰胺CyclophosphamideN，N-双（β-氯乙基）-N′-（3-羟丙基）磷酰二胺内酯一水合物结构特点－吸电子的环状磷酰胺内酯21在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织设计含磷酰胺基的前药－酶解成活性的去甲氮芥发挥作用－磷酰基的吸电子性，降低毒性一、设计思想22无毒二、体内代谢23具有选择性？酶24三、稳定性水溶液（2%）在pH4.0~6.0时，磷酰胺基不稳定，失去

5、生物烷化作用25四、合成26五、临床用途抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效毒性比其它氮芥小—有膀胱毒性，产生血尿，可能与代谢产物丙烯醛有关27异环磷酰胺曲磷胺同类药物28二、乙撑亚胺类塞替派Thiotepa其脂溶性大，对酸不稳定，不能口服，在胃肠道吸收较差，须通过静脉注射给药。前药：进入体内后代谢生成替派（P＝O）而发挥作用。主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，是治疗膀胱癌的首选药物，可直接注射入膀胱。29三、亚硝基脲类卡莫司汀洛莫司汀　　司莫司汀均具有β-氯乙基亚硝基脲结构，具有广谱

6、抗肿瘤活性。β-氯乙基具有较强的亲脂性，因此易通过血脑屏障，适用于脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤的治疗。30四、磺酸酯类甲磺酸酯基是较好的离去基团，生成的正碳离子可与DNA中的鸟嘌呤结合而产生分子内交联，毒害肿瘤细胞。主要用于治疗慢性粒细胞白血病。白消安31顺铂�Cisplatin（Z）-二氨二氯铂cis-Diaminedichloroplatinium五、有机金属配合物32室温，对光和空气不敏感，可长期贮存170℃，转化为反式–溶解度降低，颜色发生变化270℃，熔融，分解成金属铂一、稳定性问题33水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式－水解成低聚物，无抗肿瘤活性且有剧毒

7、－低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定，可迅速完全转化为Cisplatin，临床上不会导致中毒危险34制剂：通过静脉注射给药－供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉－用前配成溶液，pH在3.5-5.5间35二、发现与发展1961B.Rosenberg物理学家361969年首次报道－顺铂对动物肿瘤有强烈的抑制作用铂、铑、钌、锗、锡等的化合物具有抗肿瘤活性37三、作用机理扰乱DNA的正常双螺旋结构–使局部变性失活，丧失复制能力反式铂配合物无此作用38四、临床应用特点用于治疗膀胱癌，前列腺癌