抗肿瘤药-医学ppt课件

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1、第二节抗代谢药物抗代谢药物的定义通过干扰DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物。抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与正常代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构作细小改变，例如应用电子等排原理将代谢物结构中的-H换为-F或-CH3；将-OH换为-SH或-NH2，使肿瘤细胞不能再继续利用，进行正常的增殖，而发生死亡。抗代谢药物与烷化剂抗代谢药物抑制DNA合成，致肿瘤细胞死亡。烷化剂：与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合（烷基化），使其丧失活性的药物。抗代谢物的结构特点结构与代谢物

2、很相似–将代谢物的结构作细微的改变而得–利用生物电子等排原理以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等常用的抗代谢药物有：嘧啶拮抗物嘌呤拮抗物叶酸拮抗物一、嘧啶拮抗物尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快，根据电子等排原理，以卤原子代替氢原子合成卤代尿嘧啶衍生物，其中以氟尿嘧啶抗肿瘤作用最好。电子等排体：电子等排体是指外层电子数目相等的原子、离子、分子，以及具有相似立体和电子构型的基团，例如，—COO—、—CO—、—NH—、—CH2—等基团是电子等排体，—Cl、—Br、—CH3等也是电子等排体。生物电子等排原理：是指具有相同外层电子的原子或原子团,在生物领域里

3、表现为生物电子等排.凡具有相似的物理和化学性质,又能产生相似生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体.以后扩大范围,又将体积、电负性和立体化学等相近似的原子或原子团也包括在内1.尿嘧啶拮抗剂对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效对结直肠癌、胃癌、乳腺癌、头颈部癌等有效治疗实体肿瘤的首选药物治疗指数小，毒性大氟尿嘧啶C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解；氟化物的体积与原化合物几乎相等，分子水平代替正常代谢物。作用机制胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂不良反应毒性较大–引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用–氟尿嘧啶的N-1位为主要修饰部位。作用特点和适应证与氟尿嘧啶相似，但毒性较低氟

4、尿嘧啶的前药替加氟双呋氟尿嘧啶氟尿嘧啶的前药肠癌、卡莫氟，抗瘤谱广，治疗指数高，用于胃癌、结直肠癌及乳腺癌的治疗，特别是结肠癌和直肠癌的疗效较高。去氧氟尿苷，氟铁龙，为嘧啶核苷磷酸化酶作用，对肿瘤有选择性，主要用于胃癌、结肠直肠癌、乳腺癌的治疗。2.胞嘧啶拮抗剂--盐酸阿糖胞苷转化为活性的三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作用，抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，抑制DNA合成。治疗急性粒细胞白血病。与其他药物合用可提高疗效，静脉滴注给药。胞嘧啶盐酸阿糖胞苷吉西他滨阿糖胞苷的合成二、嘌呤类拮抗剂——巯嘌呤次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体嘌呤类拮抗物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物

5、巯嘌呤主要用于各种急性白血病的治疗，但水溶性差鸟嘌呤腺嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤溶癌呤(磺巯嘌呤钠)肿瘤组织pH值较正常组织低，-S-SO3Na可被选择性分解为巯嘌呤，含量较高，增加巯嘌呤的水溶性和选择性。用途与巯嘌呤相同，显效较快，毒性较低。6-巯基嘌呤钠-S-磺酸钠巯鸟嘌呤鸟嘌呤（6-MP）的类似物在体内转化为硫代鸟嘌呤核苷酸，影响DNA和RNA的合成。更重要的是TGRP能掺入DNA和RNA，是DNA不能复制。本品主要作用于S期。用于各类白血病的治疗，与阿糖胞苷合用可提高疗效。鸟嘌呤巯鸟嘌呤喷司他汀(喷妥司汀)对腺苷酸脱氨酶(ADA)有强烈抑制作用；可抑制RNA的合成，加剧DNA

6、的损害；主要用于白血病的治疗。三、叶酸拮抗剂－甲氨蝶呤叶酸叶酸在小肠细胞内经二氢叶酸还原酶还原并甲基化，转变为甲基四氢叶酸，然后才能起辅酶作用。成为多种代谢过程中需要的辅酶，参与体内嘌呤和嘧啶核苷酸的合成及某些氨基酸的转化，为红细胞发育和成熟过程中。必需的物质：抗贫血药、孕妇预防畸胎。叶酸缺少时，白细胞减少。叶酸拮抗剂用于缓解急性白血病。甲氨蝶呤（MTX）干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成；对DNA和RNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长。甲氨蝶呤叶酸主要治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌有效甲氨蝶呤大剂量引起中

7、毒时，可用亚叶酸钙解救四氢叶酸的甲酰化衍生物，系叶酸在体内的活化形式。可直接提供叶酸在体内的活化形式，具有“解救”过量的叶酸拮抗物在体内的毒性反应，可限制甲氨蝶呤对正常细胞的损害程度，并能逆转甲氨蝶呤对骨髓和胃肠黏膜反应。第三节抗肿瘤抗生素分类多肽类抗生素–放线菌素D–博莱霉素蒽醌类抗生素–盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）–米托蒽醌放线菌素D（又称更生霉素）更生霉素由L-苏氨酸（L-Thr）、D-缬氨酸（D-Val）、L-脯氨酸（L-Pro）、N-甲基甘氨酸（MeGly）、L-N-甲基缬氨酸（L-MeVal）