《抗肿瘤药》ppt课件

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1、致癌因素1、多环芳烃2、亚硝胺类3、其他化学物质(染料、奶油黄、黄曲霉毒素)4、放射线5、病毒第11章抗肿瘤药AntineoplasticAgents偶然发现（氮芥类）随机筛选（亚硝基脲类）推理设计（抗代谢药物）寻找抗癌药的途径二、研究及发展52个临床使用放线菌素D生物烷化剂嘧啶类药物5-FU抗代谢药A.FlemingH.FloreyE.ChainR.RobinsonD.HodgkinR.B.Woodward肿瘤化疗里程碑1946年Gilman和Philips用氮芥来治疗淋巴瘤(化疗开端)2.1957年A

2、mold合成了环磷酰胺,Duschinsky合成了氟尿嘧啶3.70年代初进入临床的顺铂和阿霉素抗肿瘤药的应用趋势从单一治疗向综合治疗2.从单一药物到联合用药3.从姑息治疗向根治治疗4.从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物抗肿瘤药的两大障碍抗肿瘤药物的常见不良反应选择性不强,毒性大耐药性1.骨髓抑制2.胃肠道反应3.脱发4.心脏毒性5.肝肾损害6.呼吸系统毒性7.神经毒性8.远期毒性:第二原发肿瘤,不育,畸胎9.其他细胞增殖周期生长比率(GF)三、抗肿瘤药物分类周期非特异性药物（cellcyclenon-

3、specificagents）烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌抗癌抗生素：丝裂霉素、柔红霉素、博莱霉素1.按细胞增殖周期周期特异性药物（cellcyclespecificagents）作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤作用于M期的药物：长春碱、长春新碱作用于G2期和M期的药物：紫杉醇2.根据化学结构和来源烷化剂：氮芥类、亚硝脲类等抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等抗生素：丝裂霉素、博来霉素等植物药：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等激素：肾上腺皮质激素、雌激素等杂类：铂类配合物和酶等干扰核酸生物合成：甲

4、氨蝶呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤等破坏DNA结构和功能：烷化剂、丝裂霉素、顺铂等嵌入DNA干扰转录RNA：放线菌素D和柔红霉素干扰蛋白质合成：长春碱类、三尖杉酯碱等影响激素平衡：肾上腺皮质激素及雄激素等3.根据作用机制四、以DNA为靶点的药物(一)烷化剂（alkylatingagents）分子中具有活泼的烷化基团，能与细胞中的功能基团如DNA碱基或蛋白质分子中的氨基、巯基、羟基等起作用，形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使核碱配对错码，DNA链断裂,造成DNA结构和功能的损害，最终导致细胞死亡。氮芥衍生物亚硝基脲衍生

5、物乙烯亚胺类三氮烯其它烷化剂二氯金属化合物1.氮芥类(NitrogenMustards)化学结构通用名类别氮芥Mechlorethamine脂肪族氮芥苯丁酸氮芥Chlorambucil芳香族氮芥美法仑Melphalan芳香族氮芥氨基酸载体环磷酰胺Cyclophosphamide磷酰胺氮芥，前药异环磷酰胺Ifosfamide磷酰胺氮芥，前药马里兰Maryland甲磺酸酯R构效关系：载体（药动团）烷化基（药效团）导弹式氮芥脂肪族氮芥的作用机制SN2鸟嘌呤乙撑亚铵正离子鸟嘌呤交联DNA交联DNA鸟嘌呤鸟嘌呤碳正

6、离子芳香族氮芥的作用机制SN1环磷酰胺代谢活化2.亚硝基脲类（Nitrosoureas）◆β-氯乙基亚硝基脲，有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液，适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤。典型药物洛莫司汀司莫司汀尼莫司汀卡莫司汀福莫司汀吡葡亚硝脲亚硝基脲的作用机制3.铂类化合物（PlatinumCoordinationComplexes）◆1961年，密西根州立大学物理学家Rosenberg顺-二氯二氨合铂(1)和顺-四氯二氨合铂(2)1971年进入Ⅰ期临床试验1978年批准顺铂为睾丸肿

7、瘤和卵巢癌的治疗药物全球三大广泛应用的抗肿瘤药物之一，每年的销售额为$5亿。(1)Cisplatin(2)铂类抗肿瘤药物与DNA的反应(3)Carboplatin全球(4)Oxaliplatin欧洲(5)nedaplatin日本(6)Miboplatin日本SAR抗肿瘤谱相对狭窄抗药性水溶性低静脉注射1973年CleareHoescheleSAR反式铂配合物多核铂配合物口服铂配合物Pt（Ⅳ）配合物4.氮烯咪唑类（Triazeroimidazoles）达卡巴嗪（Dacarbazine）咪托唑胺（Mitozo

8、lomide）Prodrug替莫唑胺（Temozolomide）脑部肿瘤替莫唑胺的活化机制5.环丙基吲哚衍生物环丙基吲哚类化合物对DNA的烷基化作用CC-1065链霉菌Streptomyceszelensis卡折来新（Carzelesin）阿多来新（Adozelesin）DU-86◆应用代谢拮抗原理设计的，应用了电子等排原理。◆为细胞周期特异性药物，主要阻碍细胞DNA的合成，作用于S期；但有些也可抑制RNA及蛋白质的合成，故对