烷化剂抗癌与致癌

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1、烷化剂的致癌和抗癌BY邓海英区顺英吴一诺胡书玉∑烷化剂发展概况∑烷化剂的作用机制∑烷化剂的药物合成一、烷化剂发展概况∑早在1932年，在法国已经报道了烷化剂对肿瘤影响的最早的实验性研究。芥子气在小鼠实验中能抑Ehrlich癌，从而在临床用于治疗乳癌，并观察到肿瘤消退。∑第二次世界大战末，出现了一次被称做“巴里灾难”的意处事件，导致重新研究具有烷化作用的化合物。∑“早期作用”表现为休克和血压下降，部分引起死亡或在1-3天后恢复。皮肤接触部位在最初24小时即大面积起泡。∑“后期作用”表现为严重的白血球减少和部分粒细胞缺乏，

2、其中一部分病人死于并发感染（例如肺炎）。烷化剂与细胞凋亡烷化剂可引起凋亡的细胞文献年份氮芥JPL119(淋巴瘤细胞)1990HL60(白血病细胞)1995甲烷磺酸乙酯AHH21(人成淋巴细胞)1994乙基亚硝基脲AHH211994苯丙氨酸氮芥HL60,V937,K5621994顺铂L1210/01990PC3(人前腺瘤细胞)1990小鼠大脑细胞1990/1986卡氮芥人成淋巴细胞1975[10]1975亚硝基胍CHO(中国仓鼠卵巢细胞)1990苯丁酸氮芥HL601991[11]环磷酰胺人T2淋巴细胞1995[12]硫芥

3、Hela(宫颈癌上皮细胞)二、烷化剂作用机制1、什么是烷化剂？∑烷化剂，具有化学性很活泼的基团。对DNA有很强的交联作用,它既是初始致癌物,又有抗癌作用。烷化剂直接作用于DNA上，防止癌细胞再生。∑小剂量可以阻止细胞周期的进程,大剂量则杀死细胞,使细胞发现坏死或凋亡。2、致癌作用的烷化剂∑氮芥和硫芥类∑乙撑亚胺类∑磺酸酯类∑环氧化物∑内酯类、卤醚类中的一些化合物∑某些硫酸酯和亚硫酸酯3、烷化剂的致癌机制烷化剂属于化学致癌物。该种物质在酶系作用后，经过代谢活化，产生有致癌活性的最终致癌物，它们主要是对体内的DNA作用，烷

4、化剂是一类亲电子的化合物，很容易与生物体中大分子的亲核位点起反应。烷化剂的作用可使DNA发生各种类型的损伤烷化剂（化学或酶促变化）细胞的脱氧核糖核酸烷化损伤修复对损伤的化学的或酶的影响脱氧核糖核酸模板受损脱氧核糖核酸复制障碍核糖核酸合成障碍细胞分裂障碍蛋白质合成及细胞功能障碍烷化剂在细胞内的生化效应模式CG烷化剂（双功能基）NGCTAATROOCHCH2NCH2CH2NGCNHNHNCGNATHNNN2HNHCGHN2TACGGC-N-化表交叉连结GC……代表氢键DNA链双功能基烷化剂与DNA双螺旋链的交叉连结作用示意

5、图H2CH2CH2ClC:XRHSn1H2CH3CN:H3CN:CH2ClH3CNCH2CH2CH2ClCH2CH2ClCH2CH2Cl酮式乙撑亚胺中间体OHNSn2NHCHNH2NCHN2CH2CH2XRDNA鸟嘌呤H3CNCH2H3CNCH2CH2ClCH2CH2ClOHCH3X=S,O.N等CH2CH2NCH2CH2ClNNCHNNHN2烯醉式烷化剂的作用机理ADNACH3OHOHCHCH2NCH2CH2..+N+NH烯醇式N与第二个鸟嘌呤NHCCHOHCH3交联NNNN2NH..+CH2CH2NCH2CH2Cl

6、HN2DNANNDNACHCH3不正常与胸腺嘧CH3NN啶配对OHOHN2CH2CH2NCH2CH2ClDNAN+NNHNDNACH脱嘌呤作用N开环OHNNHDNACH3CH3OHOHCHCHNCHCHClCHCH2NCH2CH2Cl222NNNNCHCHONNHNHNHN2HN2DNA烷化剂的作用机理B+脱嘌呤的切断的DNA链DNA链4、抗癌作用的烷化剂的分类烷化剂是抗癌化疗药物中数量最大的一类。它可以再分成∑氮芥衍生物∑亚硝基脲衍生物∑乙烯亚胺类∑三氮烯∑其它烷化剂∑二氯金属化合物a氮芥衍生物H2H2CCClH3C

7、NH2CCClH2甲基-双（β-氯乙基）-胺H2H2CCCl氮芥H2H2HNNCH2ClCCPCH2OOCH2异环磷酰胺b亚硝基脲衍生物OH2H2HClCCNCNCH3NO甲环亚硝脲OH2H2HH2H2ClCCNCNCCClNO卡氮芥c乙烯亚胺类OOCH2OCNH2H2NOCH3NNRH3COA）R=HB）R=CH2A）丝裂霉素C；B）甲基丝裂霉素d三氮烯NCONH2NNNCH3NCH3氮烯咪胺是5-氨基咪唑甲酰胺的三氮烯化合物e其它烷化剂CHBrCH22OHOHHHOHHOHHOHHOHHOHHOCHBrH2C2二溴

8、甘露醇二去水-D-甘露醇f二氯金属化合物ClNH3Pt2ClNH3顺氯氨铂环磷酰胺（癌得星）Cyclophosphamide,Endoxan,Cytoxan,CTXHH2ClCCH2NCH2NPCH2H2ClCCH2OOCH2环磷酰胺的代谢HHHCH32ClCCH2NCH2H2ClCCH2NCHNPCH2活化HNPCH22（混合功