抗肿瘤药物发现策略的思考.doc

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1、抗肿瘤药物发现策略的思考近年来抗癌药物的发展突飞猛进，新药甜种繁多，其屮校有意义的药物不少,如干扰核酸合成的氟阿糖腺昔(fludarabine)、二氟脱氧胞昔(gemcitabine)；干扰多胺合成的氟甲岛氨酸；十扰多胺合成的氟甲岛氨酸；干扰微管蛋白合成的异长春花碱(Navelbine)、紫杉醇(taxol)、紫杉特尔(taxotere)；DNA嵌入剂的恿:毗卩坐类(anthrapyrmzole)；拓扑异构酶I抑制剂的依林特肯(irinotecan)及拓扑特肯(topotecan)；新的钠为如草酸钠、四氯钠、增尼钠、恩洛钠、乐钳等。有些药物已在II期临床试用，证明

2、有效；有些正在I期临床试验。还有其他类型的药物如细胞分化诱导剂全反式维甲酸(ATRA)及六甲撑双乙酰胺(HMBA)和蛋白激酶C(PKC)抑制剂如苔鲜虫素等正在发展屮。最近，有关肿瘤发生发展分子机制的研究表明，在恶性肿瘤细胞屮，细胞内的各种基本过程是调节失控。这些过程包括：细胞周期的调控、信号传递通路的阻断、细胞凋亡、端粒的稳定性、血管牛成以及胞外基质的相互作用等。为了研制出具有特异性的药物，利用最新的肿瘤细胞生物学的新发现，研究者都将注意力转向癌的病因学与病理过程屮起作用的特片的分子及生物靶点，如细胞凋亡诱导剂、信号传导阻滞剂、血管生成抑制剂的寻找。1、Apopt

3、osis诱导剂细胞凋亡(Apoposis)是在基因调控下发生的细胞自杀行为。细胞在各种因素如DNA损伤药物、生长因子撤出等作用下，bcl・2、P53、c-myc>P21、TRAIL等mpoptosis调控基因的表达发生改变。同时引起一系列生化变化，如胞内Ca2+水平升高，pH值下降，某些蛋白酶活性增高，最终发生apoptosis,已有越來越多的证据表明apoptosis与肿瘤发生、发展、治疗及预后密切相关。多种抗肿瘤药物主要通过诱导细胞凋亡而发挥抗肿瘤作用，其效能与其诱导apoptosis的能力密切相关。根据细胞凋亡的分子调控机制，运用基因治疗技术,选择性地诱导肿

4、瘤细胞凋亡，克服抗药性，这方面工作已取得了不少进展。此外,以细胞凋亡调控因子为新的治疗靶点的抗刖

5、瘤研究也得到了许多有意义的结果。2、信号传导阻滞剂H前研究肿瘤细胞信号传导机制，选择性阻断肿瘤细胞自分泌或旁分泌的信号传导通路，破坏其自控性生长调节机制，正在成为极具吸收力的研究热点。一方面可以通过阻断生长促进因子或增强生长抑制因子的作用，使肿瘤细胞的生长减慢或停止，另一方面也可以通过促进肿瘤细胞的分化，恢复其正常的生长调节机制(如细胞自杀机制“细胞凋亡、apoptosis)而改变其恶生表型。这两方面的作用均可通过选择性地调变肿瘤细胞信号传导系统的不同组分而达到。这与

6、经典的细胞毒性抗癌药物相比，具有选择性强、毒副作用小、不受细胞产生抗药性的影响等优点，尤其对晚期肿瘤或转移癌可能具有独到的疗效，奶有希望成为新一代抗癌药物。因此研究肿瘤细胞信号传导机制具有潜在的应用价值和意义。3、血管生成抑制剂从癌前病变到侵袭，癌发展阶段伴随着血管生成。H前已经阐明新生血管形成的机制，无疑为抗肿瘤的发现提供了新的靶点，现已明确至少有12种血管生成促进剂和抑制剂，包括：血管内皮生长因子（VEGF）、血管生成剂、angiogenin1,2>aFGF.bFGF,这些因子在许多人、鼠肿瘤及正常组织屮均有表达；同时，在肿瘤及正常组织屮抗血管生成因子也有表达

7、，这表明血管生成的调控有赖于正、负信号的相以平衡，这种平衡的失调便导致新的血管生成。总之，抗肿瘤药物研究已提高到一•个全新的水平。概念、理论思路、认识正在更新，技术方法也在不断进步。我们相信，抗肿瘤纱物研究将伴随着分子生物学、分子肿瘤学的进步，针对某些新的靶点，不断研制出--些能降低癌的死亡率及发病率，且具有生物活性高、毒性低等特点的新药。