抗肿瘤药物的肝脏毒性及防治策略(上、下)

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1、抗肿瘤药物的肝脏毒性及防治策略（上、下）抗肿瘤药物的肝脏毒性及防治策略（上、下）抗肿瘤药物的肝脏毒性及防治策略（上）特邀嘉宾北京协和医院肿瘤内科白春梅赵林药物性肝损害是肿瘤治疗过程中常见的不良反应，特别是在肝炎发病率较高的中国，对于抗肿瘤药物的肝脏毒性及具有肝脏基础病的肿瘤患者的治疗策略更值得关注。肝功能的评价临床上常用的检测肝脏功能的指标包括转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素、血清白蛋白和凝血时间。这些指标从不同方面客观反映了肝脏的活性。转氨酶：敏感反映肝细胞的破坏情况。临床上最常检测的是丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）o血清ALT、AST的正常浓度通常小于30^40IU/

2、LoALT在肝脏中浓度最高，AST的浓度由高至低依次为肝脏、心肌、骨骼肌等。对肝脏疾病而言，ALT特异性更高。血清转氨酶在某些情况下会出现假性升高或降低，部分药物会使转氨酶假性升高，肾功能衰竭会造成AST（而不是ALT）的假性降低。大多数肝脏病变可导致转氨酶浓度升高，但转氨酶的测量值与肝细胞坏死的程度并不成止比。碱性磷酸酶（ALP）：是催化有机磷酯水解的一组酶。分布于多个脏器，血清ALP主要来源于肝脏、骨骼和肠道。肝胆疾病引起ALP升高的原因可能是肝细胞破坏致其释放入血，或胆道淤积使各脏器产生的ALP无法分泌排泄。ALP升高主要用于淤胆的诊断。约75%胆汁淤积的患者ALP升高至正常上限(UL

3、N)的4倍以上;各种肝脏疾病均可能导致ALP升高至3倍水平,这种水平的升高缺乏特异性，有时也见于无肝脏受累的其他疾病；单纯ALP升高或与转氨酶升高不匹配，见于胆结石或肿瘤引起的部分胆道梗阻、淤胆型肝病的早期及肝外疾病。胆红素(BIL)：反映肝脏从血循环中清除内源和外源物质的能力。由于肝脏清除胆红素的储备能力强，使这项指标敏感性差，有时甚至在中至重度肝实质损伤及部分或一过性胆道梗阻时仍无升高。白蛋口及凝血时间：反映肝脏的合成能力。抗肿瘤药物与肝损害抗肿瘤药物大多经肝肾代谢，因此肝脏毒性较为常见。抗肿瘤药物可能通过以下三种途径引起肝脏损害：直接损伤肝细胞；使肝脏基础病加重,特别是病毒性肝炎；由于

4、潜在的肝脏疾病改变抗肿瘤药物的代谢和分泌,使药物在体内作用的时间延长，增加化疗毒性。直接损伤肝细胞大多是特质性的，与剂量无关，无法预期。临床表现多样，可从无症状生化指标异常至急性黄疸。病理学上可表现为慢性炎症改变、内皮损伤或血栓症[如静脉闭塞性疾病(VOD)]o抗肿瘤药物引起的肝损害的预后差别较大，有些药物肝脏毒性可逆，有些即使停药仍可造成纤维化或肝硬化。如果存在肝脏基础病如肝胆系统肿瘤、病毒性肝炎、营养不良等，会增加抗肿瘤药物引起肝损害的可能。加重肝脏基础病存在肝脏基础病的肿瘤患者，化疗可能使肝病加重,同时也增加化疗药物肝损害的风险。为了减轻化疗的不良反应，建议对肝脏基础病同时予以治疗。对

5、于严重肝病的患者，有些化疗药物要避免使用或减量应用。常见的肝脏基础病是乙肝和丙肝感染。化疗可以激活乙肝病毒复制，因此建议乙肝患者预防性使用抗病毒药物，以降低病毒的激活;目前化疗药物能否激活丙肝病毒的复制尚不明确，丙肝患者接受大剂量化疗或干细胞移植时，VOD发生率似乎有所增加。改变药物代谢肝功能不全可影响某些化疗药物的代谢，使药物浓度增加或作用时间延长，从而增加药物的毒性。对肿瘤肝转移的患者，一般建议首次化疗适当减量，若肝转移灶对化疗有反应，之后的化疗可再提高剂量。抗肿瘤药物肝损害的诊断1989年欧洲和美国专家在巴黎国际共识会议上对药物性肝损害达成共识（巴黎共识），将肝损害定义为：血清ALT或

6、结合胆红素水平升高至正常值上限的2倍以上，或AST、ALP和总胆红素水平同时升高，且英中1项指标高于正常值上限的2倍以上。此次会议还指出，其他生化检查指标对肝损害的诊断是非特异性的；而上述指标增高在正常值上限2倍以内时称为“肝功能检查异常”，而不宜称之为“肝损害”。抗肿瘤药物肝损害的诊断比较困难，一般符合以下条件时，认为药物性肝损害的可能性较大：化疗前无肝脏基础病，化疗后岀现临床症状或血生化异常，停药后肝损害改善，再次用药后肝损害岀现更加迅速和严重。鉴别诊断包括肿瘤进展、并存肝脏基础病和其他药物引起的肝损害等。抗肿瘤药物的剂量调整烷化剂除环磷酰胺及异环磷酰胺外，其他烷化剂的肝毒性罕见，有肝脏

7、基础病时一般也无需减量。环磷酰胺：在肝脏代谢为活性产物。环磷酰胺引起的肝毒性并不常见,偶有肝功能异常的报道，可能的机制是特质性反应，而非对肝细胞的直接损害。虽然肝功能异常时，肝脏毒性并未增加，但通常建议血清BIL介于3.1^5mg/dl之间或ASTM180IU/L时，环磷酰胺减量25%；BIL25mg/dl时停用。异环磷酰胺：肝功能异常的发生率约为3%。一般情况下，肝功能异常时无需减量。肝功能明显异常，如AS