抗肿瘤药物心脏毒性

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1、抗肿瘤药物也会对人体正常组织细胞造成损伤，导致多种毒副反应。这种毒副反应已引起广泛关注，尤其是心血管不良反应，近年来越来越引起人们的重视。抗肿瘤药物的心血管不良反应，其确切的机制尚未明了。严重的心血管毒性可危及患者生命甚至造成死亡，了解肿瘤内科治疗导致的心血管不良反应、可能的发生机制及药物治疗安全范围，有助于临床医生合理用药，尽可能避免或降低这类不良反应的发生，并能进行及时有效的处理。靶向药物心血管不良反应：多种药物可发生，表现多样化   目前，靶向治疗药物已在临床上得到广泛应用。虽然相对于细胞毒性药物而言，靶向治疗药物不良

2、反应发生率较少，程度较轻，但心血管不良反应已经引起肿瘤学界的关注。2008年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，靶向治疗药物的心血管不良反应成为大会讨论的专题之一。美国学者Swain在题为“治疗肿瘤-保护心脏：现代肿瘤治疗的心血管毒性”的演讲中，对已经发表的各类相关文献进行总结后指出，各种靶向药物导致的心功能不全发生率不同，其中贝伐单抗为3%，舒尼替尼为19%~28%，索拉非尼为3%。因此，Swain强调，靶向治疗药物的心脏毒性应引起临床医生的重视。心血管不良反应可发生于多种靶向药物，包括曲妥珠单抗、贝伐单抗和一些与血管内皮

3、生长因子（VEGF）相关的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），甚至已成为一些多靶点药物最常见的不良反应。靶向药物心血管不良反应主要包括：高血压，心肌缺血/梗死（MI）、左室射血分数（LVEF）下降/慢性心力衰竭（HF）、QT间期延长等。    曲妥珠单抗   曲妥珠单抗是靶向作用于人表皮生长因子受体2（HER2）的单克隆抗体，也是最早获美国FDA批准用于HER2过表达乳腺癌的靶向药物。心脏毒性是曲妥珠单抗最主要的不良反应。有报告表明，曲妥珠单抗心功能障碍和HF的发生率比预期高，尤其当与其他有心脏毒性的化疗药物联合应用时。此外，既往心

4、脏病史、高龄、既往心脏毒性药物治疗史、胸部放疗史等可增加曲妥珠单抗心脏毒性的发生率。临床研究报告，单用曲妥珠单抗时，心脏毒性的发生率为4%~7%；而与化疗药物联合应用时，HF发生率显著升高。如曲妥珠单抗与多柔比星联用，患者HF发生率达到27%，NYHA心功能分级3~4级发生率为16%。近来多项研究显示，曲妥珠单抗治疗前和治疗期间对患者进行左室功能监测，并避免与蒽环类等化疗药物同时使用，可有效减少心脏毒性的发生。    贝伐单抗   贝伐单抗作为一种人源化VEGF单克隆抗体，用于治疗转移性结肠癌和转移性非小细胞、非鳞状细胞肺癌

5、。一项Meta分析纳入7项随机对照临床研究（1850例患者），分析了贝伐单抗治疗患者的高血压发生率、严重性和危险性的剂量依赖性。结果显示，贝伐单抗治疗的患者，低剂量组（3、5、7.5mg/kg）高血压发生率为2.7%~32.0%，高剂量组（10或15mg/kg）的发生率为17.6%~36.0%，提示贝伐单抗可显著增加所有级别高血压的发生率。低剂量组发生高血压的相对危险度为3.0（95%CI2.2~4.2，P＜0.001）,而高剂量组的相对危险度为7.5（95%CI4.2~13.4，P＜0.001）。    舒尼替尼   舒尼

6、替尼是一种口服TKI，其处方信息中提到，有11%的患者，LVEF下降到正常值下限（50%）以下。在一项治疗转移性肾细胞癌的临床试验中，中位治疗6周，10%的患者出现LVEF降低。Chu等在2007年发表于《TheLancet》杂志的研究表明，舒尼替尼治疗的75例无伴发心脏病的胃肠道间质瘤（GIST）患者中，8例（11%）发生心血管不良反应，其中6例（8%）患者在中位治疗33.6周后进展为NYHA3~4级HF。在2008年2月，美国斯坦福大学Telli在ASCO泌尿生殖高峰论坛（GCS）上报告，在该大学综合癌症中心接受舒尼替尼

7、治疗的48例患者中，6例（12.5%）发展为有症状的3~4级HF，该研究结果高于既往的报道。   舒尼替尼引起的高血压是HF发生的潜在促进因子。在一项舒尼替尼和干扰素对比一线治疗晚期肾癌的Ⅲ期临床研究（n=750）中，舒尼替尼组高血压的发生率为24%，而对照组的发生率仅为1%（P＜0.05）。舒尼替尼组3级高血压的发生率为8%，而对照组的发生率仅为1%（P＜0.05）。而Rixe等研究报告，舒尼替尼组3级高血压的发生率23%。另一项舒尼替尼治疗不可切除GIST的Ⅲ期临床试验中，高血压发生率为10%，3级高血压的发生率3%。 

8、  临床前研究表明，舒尼替尼及其活性代谢物SU012662相互作用于人类eag基因编码的钾通道（HERGK+）。此外，舒尼替尼诱导体外浦肯野纤维动作电位持续时间延长，诱导猴子QT间期延长。在有关舒尼替尼的TQTS研究中，当药物浓度是治疗浓度的2倍时，即口服剂量为150mg时，可观察到QT间