靶向plk1 pbd新型抗肿瘤药物先导化合物的发现与抗肿瘤机制研究

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1、也文京碱如皆爭從中＠聲３刮《獻博±研究生学位论文咕＇．＞１北京协和医学院研究生院学校代码１：００２３学号：Ｂ２（Ｈ２０１０００７博±学位论文视向Ｐ化１ＰＢＤ新型抗肿瘤药物先导化合物的发现与抗肿瘤机制硏究所院：医药生物技术研巧所姓名：陈云雨指导教师：司书毅教授导师小组：王彦诞教授张晶博±学科专业：微生物与生化药学研究方向：肿瘤药理学完成日期：２０１５年７月独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进斤的研巧工作及取得的研巧成果。论文中

2、除了特别加Ｗ标注和致谢的地方外，不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢、０，君：学位论文作者签名：签字日期年月日了；＾学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解北京协巧医学院有关保存、使用学位论文的管理办法。有权保留并向国家有关部口或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权北京概巧医学院可Ｗ将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可Ｗ采用

3、影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。（保密的学位论文在解密后适用本授权书）＾：主学位论文作者签名：导师签名：年月日签字日期：年月日签字日期学位论文作者毕业后去向：工作单位：电话：通讯地址；邮编：内容提要Ｐ一ｌｋｌ是广泛存在于真核生物中的类在有丝分裂过程发挥重要作用的丝／苏氨酸蛋白激酶。Ｐｌｋｌ在大部分恶性肿瘤细胞中呈过度表达并且与肿瘤的发生与发展密切相关，被认为是肿瘤治疗最具潜力的重要報点。目前，Ｂ口巧６、ＢＩ６７２７、ＧＳＫ４６１３６４、ＯＮ０１９１０及ＨＭＮ２１４

4、等鞭向Ｐｌｋｒ激酶结构域的小分子抑制剂已经进入Ｉ／ＩＩ期临床研巧并展现出良好的应用前景。尽管一ＡＴＰ竞争性抑制剂在定程度上具有範标选择性，但ＡＴＰ结合域在众多激酶结构，Ｐｌ中的高度保守性及其结构变异导致的耐药问题这使开发高选择性的ｌｋ抑制剂面临极大的挑战。因此，Ｐ化１特有的底物结合域ＰＢＤ成为新型Ｎｋｌ小分子抑制剂开发的理想範点。在本研究中，我们利用所建立的巧光偏振高通量筛选模型对本室化合物库（含２０，０００个小分子化合物）进行高通量筛选，定向获得铅向ＰｌｋｌＰＢＤ新型抗肿瘤药一２ＰＢＤ介物先导

5、化合物小分子抑制剂Ｔ５１。小分子抑制剂Ｔ５２１对Ｐｌｋｌ导的底物，并且对Ｐ化识别具有明显的抑制作用１ＰＢＤ具有较好的体外选择性。小分子抑制剂Ｔ５２１具有较好的抗肿瘤活性，通过干扰Ｐ化１亚细胞定位而抑制Ｐｌｋｌ生物学活性，引发前中期细胞阻滞、中也体片段化、染色体整列损伤及纺键体组装障碍，进而使ＨｅＬａ细胞发生ＣＶＭ期阻滞和大量调亡。本研究将为靴向ＭｋｌＰＢＤ的小分子抑制剂Ｔ５２１在肿瘤治疗中的应用研究奠定基础，也将为祀向ＮｋｌＰＢＤ新型抗肿瘤药物的定向设计带来新的视点。英文缩写词表英文缩写英文全称

6、中文全称及注释ａａａｍｉｎｏａｃｉｄ氨基酸Ａｍｍｃｉｎｐａｐｉｌｌｉ氨节西林ＡＰａｍｍｏｎｉｕｍｐｅｒｓｕｌｆａｔｅ过硫酸鞍Ａｒｇａｒｇｉｎｉｎｅ精氨酸ＢＣＡｂｃｎｃｈｏｎｃ二唾ｉｉｉｎｉｃａｉｄ晰甲酸ｂｂａｓｅａｉｒ碱基对ｐｐ艮ＳＡｂｏｖｉｎｅｓｅｒｕｍａｌｂｕｍｉｎ牛血清白蛋白ｃＤＮＡｃｏｍｌｅｍｅｎｔａｒｙＤＮＡ互补ＤＮＡｐＣｙｃｌｉｎＢｌＣｃｌｉｎＢｌ周期蛋白Ｂｙ１’｜－－－－－ＤＡＰＩ４６ｄ－２ｈｅｎｍｄｏｅ４６二賊基２ｉａｍ

7、ｉｄｉｎｏｌｌ苯基呵峨，ｐｙ，ＤＣＭｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ二氯甲婉ＤＥＰＣｄｉｅｔｈｙｌｐｙｒｏｃａｒｂｏｎａｔｅ焦碳酸二乙醋ＤＭＳＯｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ二甲基亚讽ＤＮＡｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃａｃｉｄ脱氧核糖核酸ＥＣＬｅｎｈａｎｃｅｄｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ增强型化学发光ＥＤＴＡｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅｔｅｔｒａｃｅｔｉｃａｃｉｄ乙二胺四乙酸化ＩＳＡｅｎｚｍ－吸附测定法ｙｅｌｉｎｋｅｄｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔａｓｓ

8、ａｙ酶联免疫ＦＡＣＳ－ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅａｃｔｉｖａｔｅｄｃｅｌｌｓｏｒｔｉｎｇ流式细胞术ＦＢＳｆｅｔａｌｂｏｖｉｎｅｓｅｒｕｍ胎牛血清ＦＩＴＣｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎｉｓｏｔｈｉｏｃ