阿加曲班合成路线的研究.pdf

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1、2013年第5期阿加曲班合成路线的研究刘彦增(上海新理化学科技有限公司上海201203)摘要：阿加曲班是合成的小分子药物，其不但能够灭活与纤维蛋白血栓结合的凝血酶，还能够灭活液相凝血酶。目前已广泛用于经皮冠状动脉介入治疗、脑卒中溶栓、肝素诱导的血小板减少及血栓症等血栓性疾病。本文针对阿加曲班不同的合成路线进行了研究，并评价分析，力求找出最佳的合成工艺。关键词：阿加曲班合成路线4-甲基-2-哌啶羧酸苄酯盐酸盐。上一步产物与3-甲基-8-喹啉一、前言磺酰氯在三乙胺和二氯甲烷的反应条件下生成（2R，4R）-1-（阿加曲班是

2、由日本三菱(Mitsubishi)化学研究所研制的小分NG--硝基--N2-（3-甲基-8-喹啉磺酰）-L-精氨酸）-4-甲基-子药物，为白色结晶或结晶性粉末，商品名为诺保思泰川。阿加2-哌啶羧酸苄酯,然后在Pd/C、AcOH/乙醇环境中催化氢化以脱曲班是肾损害患者的首选药物，同时有实验证明，阿加曲班还有去苄基、硝基和氢化还原反应即可生成阿曲加班。抑制凝血酶等其他作用，如细胞有丝分裂、肿瘤转移及促进血管2.4、合成路线四新生等，为治疗这些疾病提供了新思路。将NG-硝基-L-精氨酸溶解在氢氧化钠、碳酸氢钠和四氢由于阿加

3、曲班的重要应用，因此研究阿加曲班的合成就十呋喃混合溶液中，室温下与3-甲基-8-喹啉磺酰氯发生反应，将分的必要。本文首先针对阿加曲班不同的合成路线进行了研究。产物和（2R，4R）-4-甲基-2-哌啶羧酸乙酯与四氢呋喃、三氯氧二、阿加曲班的合成路线磷和三乙胺混合溶液中反应得到（2R，4R）-1-（NG--硝基--N2-（3-甲基-8-喹啉磺酰）-L-精氨酸）-4-甲基-2-哌啶羧酸乙本文首先对阿加曲班四种比较常见的合成路线的实验原理酯，接着在乙醇、氢氧化钠水溶液中，生成（2R，4R）-1-（NG--和合成路线的特点进行

4、简要介绍。硝基--N2-（3-甲基-8-喹啉磺酰）-L-精氨酸）-4-甲基-2-哌啶2.1、合成路线一羧酸，最后在乙醇中用氢气和Pd/C，氢化还原，同时脱去硝基保合成路线简述为NG-硝基-N2-（叔丁氧基羰基）-L-精氨酸护，即可得到阿加曲班。和（2R，4R）-4-甲基-2-哌啶羧酸乙酯在无水四氢呋喃、氯甲酸异丙酯、三乙胺下，生成（2R，4R）-1-[NG-硝基———N2-（叔丁氧三、结论基羰基）-L-精氨酸]-4-甲基-2-哌啶羧酸乙酯。然后在乙酸乙酯1、合成路线1和盐酸保护下，脱去叔丁氧基羰基，再与3-甲基-8-

5、喹啉磺酰氯，比较早的合成路线，是经由（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶羧酸乙在三乙胺和氯仿条件下生成（2R，4R）-1-（NG——硝基———N2-酯经4步反应制得阿加曲班，但此合成路线所用溶剂的毒性较（3-甲基-8-喹啉磺酰）-L-精氨酸）-4-甲基-2-哌啶羧酸乙酯，大，原料复杂，使其难于工业化生产。产物在氢氧化钠、乙醇水溶液中，水解，最后在乙醇中用氢气和2、合成路线2Pd/C，氢化还原，同时脱去硝基保护，得到阿加曲班。是国内采用较新的合成路线，由L-精氨酸出发，操作简单、2.2、合成路线二条件温和、收率高、产物质

6、量好。但仍需要昂贵的手性（2R,4R）-合成路线如图2.2所示，在二氯甲烷溶剂中依次加入（2R，4-甲基-2-哌啶羧酸乙酯，限制了其工业化应用。4R）-4-甲基-2-哌啶羧酸乙酯，NG-硝基———N2-（叔丁氧基羰3、合成路线3基）-L-精氨酸。蒸出产物（2R，4R）-1-[NG-硝基———N2-（叔丁此条合成路线由外消旋体4-甲基哌啶经7步反应合成了阿氧基羰基）-L-精氨酸]-4-甲基-2-哌啶羧酸乙酯。在乙酸乙酯和加曲班。由于避免了用昂贵的手性（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶羧酸盐酸保护下，脱去叔丁氧基羰基，然

7、后与3-甲基-8-喹啉磺酰氯，乙酯，而采用了动力学拆分1-[NG-硝基———N2-（叔丁氧基羰在三乙胺和氯仿产生（2R，4R）-1-（NG——硝基———N2-（3-甲基）-L-精氨酸]-4-甲基-2-哌啶羧酸苄酯得到（2R，4R）-1-[基-8-喹啉磺酰）-L-精氨酸）-4-甲基-2-哌啶羧酸乙酯，产物在NG-硝基———N2-（叔丁氧基羰基）-L-精氨酸]-4-甲基-2-哌啶氢氧化钠，乙醇水溶液中，水解，最后在乙醇中用氢气和Pd/C，氢羧酸苄酯，这条路线较其他路线高效。而且合成所用的原料简单化还原，同时脱去硝基保护，

8、得到阿加曲班。价廉易得，比较适合工业化生产。2.3、合成路线三综述所述，路线3所用溶剂能循环利用，原料廉价，分离纯将4-甲基哌啶溶解于三乙胺中，二碳酸二叔丁酯溶解于二化也较简便，比其他三个路线较好，具有很好的工业化应用前氯甲烷中，得到产物溶解于四甲基乙二胺，叔丁基锂、氯甲酸苄景。酯溶解于乙醚中，分离得到反式-N-叔丁氧基羰基-4-甲基-2-参考