坑凝药阿加曲班的合成方法研究

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1、河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文是在导师(或指导小组)的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文主要内容相关的论文，第一署名单位为河北医科大学，试验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。否则，承担相应的法律责任。研究生签名：目瑞喜师签施=级"-纱oI弓年研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注等内容外，文中不包含其他人已发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，

2、文责自负。研究生签名：目揣导师签章：多镑．。刀3年岁月哆日目录愀33㈥708m3髑Y2中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯l英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯3研究论文抗凝药阿加曲班的合成方法研究第一部分前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一6刖吾⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一0材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一7结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一21附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯25讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯34小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·35参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一35第二部分前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯3”／日U舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯j材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一38结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一39附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯40讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯41小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·42参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

4、⋯一42结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一43综述抗凝药的研究进展⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一44致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·53个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一54中文摘要抗凝药阿加曲班的合成方法研究摘要随着人们生活水平的提高，人们的生活习惯和饮食结构而发生了变化，摄取的高油脂食品越来越多以及抽烟喝酒等坏习惯造成体内血液的高粘度、高脂蛋白和高胆固醇状态，极易引发血栓的形成。在我国每年大约有300万人发生卒中，新发病150万人，近年还呈上升趋势。目前我国现有中风病人(恢复期)约有500万人，其中7

5、5％不同程度丧失劳动力，40％以上致残，10％左右的病人还会复发。在我国，缺血性脑卒中占整个卒中整个发病率的70％～80％，是卒中的主要类型。目前国内市场上治疗急性缺血性脑卒中的药物有很多，但大多数经过生物提取的酶类生化制剂，容易引起人体自身的变态反应，危险性高。阿加曲班的问世为广大脑血管患者带来了福音。阿加曲班是一种人工合成的单价小分子直接凝血酶抑制剂，能够有选择地、可逆地与凝血酶催化位点结合，直接灭活凝血酶，不依赖于体内抗凝血酶水平。阿加曲班既能抑制游离的凝血酶，又能抑制与血凝块结合的凝血酶。因其分子量小，还能够进入血栓内部从而灭活血栓内部的凝血酶。所以阿加曲班既抑制了全身血液高凝状态，又

6、针对局部血栓起到抗凝、辅助溶栓的作用。阿加曲班是由日本三菱(Mitsubishi)化学研究所最早研制合成的抗血栓药，首先被应用于临床治疗周围动脉闭塞性疾病，然后开始将其用于治疗急性脑血栓性形成。美国食品与药品管理局(FDA)在2000年批准了史克必成(SmithKlineBeecham)和德克萨斯生物技术公司(TexasBitechnology)的可注射抗血栓小分子药物阿加曲班应用于治疗和预防血栓形成及肝素诱导的免疫性疾病．血小板减少症(HIT)，以及用于对需要进行经皮冠脉介入术(PCI)病人的治疗。2005年，治疗急性脑血栓的一种新药“达贝．阿加曲班”已获得国家食品药品监督管理局批准上市，而

7、且被列入“十五’’国家863项目并由国家科技部颁发了国家重点新产品证书。目前此药在临床上倍受青睐，但此药物合成路线较长并有较多难点，造价高，其合成方法仍需进一步研究，所以对此药开发仍具有较大前景。阿加曲班(Argatroban)化学名：(2R，4R)．4．甲基．1一[N一[(3-甲基一1，2，3，4一四氢．8．喹啉基)磺酰]．L．精氨酰]-2．哌啶甲酸。中文摘要目的：完成阿加曲班的合成以及对阿加曲