阿加曲班合成工艺流程设计.doc

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1、合肥工业大学医学工程学院项目设计作业设计题目：20t/a阿加曲班的合成工艺流程设计目录一、综述-----------------------------2二、工作流程说明---------------------3（一）、工艺流程框图---------------------------4（二）、物料衡算-------------------------------5（三）、设备类型与大小------------------------15（四）、带控制点的工艺流程图------------------19（五）、工艺优化

2、说明--------------------------20（六）、工艺流程与安全操作说明----------------21（七）、三废排放及防治------------------------26（八）、过程技术与GMP规范响应性-----------30三、小结----------------------------3233一、综述阿加曲班为白色、无臭的结晶或结晶性粉末，易溶于冰醋酸，微溶于乙醇，不溶于丙酮、醋酸乙酯和乙醚。阿加曲班由R和S构型混合物组成，其比例约为65∶35。从乙醇结晶，熔点188～191℃。其一水

3、合物：C23H36N6O5S·H2O。[141396-28-3]。从含水乙醇结晶，熔点176-180℃。[α]D27+76.1°(C=1，0.2mol/L盐酸)。阿加曲班是一种合成的单价小分子直接凝血酶抑制剂，它可选择性地与凝血酶的催化位点进行可逆性地结合，从而发挥竞争性的抑制作用。与肝素和其他直接凝血酶抑制剂不同的是阿加曲班可抑制血凝块中的凝血酶。本组的课程设计题目是：20t/a阿加曲班的合成工艺流程设计。经过查阅相关的文献资料，本组确定的阿加曲班合成路线如下：该阿加曲班-水合物合成路线共涉及五步反应、各步反应收率较高，

4、操作简单，工艺稳定，纯度较好，适合工业化生产。33二、工作流程说明细化单元操作工艺流程框图工艺路线选择查阅相关资料物料衡算、绘制物料平衡图确定生产工艺流程、绘制生产工艺流程示意图确定设备类型与大小工艺流程与安全操作说明、三废排放及防治、过程技术与GMP规范响应性带控制点的工艺流程图33（一）工艺流程框图33（一）物料衡算2.1生产周期：工序一二三四五六七八九十十一时间3.5h4.5h2h20h3h17h0.5h6.5h1h12.5h1h总时间78h具体工序时间说明：工序一：N-硝基-L-精氨酸、25%氢氧化钠水溶液、缚酸剂

5、碳酸钠加入反应釜并搅拌使其溶解，降温至-5~0℃，需0.5h（包括开工前设备检查），将3-甲基喹啉-8-磺酰氯的四氢呋喃溶液滴加至反应釜中，需0.5h，升温至25~30℃，继续搅拌两小时，将反应体系PH调为2.7，合计2.5h。总时间3.5h。工序二：浓缩，加甲醇，再次浓缩，总时间4.5h。工序三:残余物过滤，滤饼用纯化水洗涤3次，计1h,干燥得中间体1，四氢呋喃加入搅拌使其溶解，计1h。总时间2h。工序四：中间体1的四氢呋喃溶液加入反应釜中，三氯氧化磷溶于四氢呋喃缓慢滴入反应釜中，然后将（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶

6、甲酸乙酯的四氢呋喃溶液加入反应釜中，半个小时滴加完毕，合计1.5h，滴加三乙胺，升温至0~5℃，搅拌反应两小时，合计3h，反应体系用饱和食盐水洗涤两次，收集合并有几层，需时1h，反应体系用饱和食盐水洗涤两次，收集合并有几层，需时1h。滤液进行减压浓缩，计2h，无水乙醇加入反应釜，25~30℃下搅拌至全溶，调PH至9~10，计时1h，室温下搅拌反应至原料点消失，计时10h，反应液减压浓缩，计时2h，加入水，调PH为9，计时0.5h,总时间20h。工序五：将上工序料液用乙酸乙酯萃取两次，计时1.5h，调PH为5，用四氢呋喃萃取

7、两次，计时1.5h，总时间3h。工序六：将上工序料液用饱和氯化钠洗涤两次，合并有机相，减压浓缩，计时3h，加入无水乙醇溶解，加入冰醋酸，钯碳，加入高温反应釜内，用氢气置换，70~80℃反应十二小时，合计14h，总时间17h。工序七：将上工序反应液用硅藻土过滤,总时间0.5h。工序八：33滤液减压浓缩，计2h，残余物中加三氯甲烷，调PH为5~7，计0.5h,静置分层，收集有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，计1.5h,滤液在40~50℃下减压浓缩计时2h,总时间6.5h。工序九：回流，总时间1h。工序十：搅拌结晶，总时间12

8、.5h。工序十一：过滤干燥，总时间1h。2.2生产过程中各物质的理化性质性质物质N-硝基-L-精氨酸3-甲基喹啉-8-磺酰氯三乙胺（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯四氢呋喃无水乙醇三氯甲烷乙酸乙酯三氯氧化磷甲醇熔点（℃）257158-159-114.8闪点：90.5°C-108.4-114.1-