辛伐他仃的合成工艺改进探讨.pdf

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1、2502013年第7期辛伐他仃的合成工艺改进探讨徐天帅（重庆植恩药业有限公司400716）摘要：目的：对辛伐他汀的合成工艺进行探讨，不断改进新型还原酶抑制剂辛伐他汀的合成工艺。方法：以洛伐他汀作为原始材料，经过酰胺化、选择性酯化、甲基化、水解等反应，合成辛伐他汀。结果：目标化合物辛伐他汀经过核磁共振进行确证，其总收率70%以上。结论：本方法进行辛伐他汀的合成，缩短了药物反应的时间，简化了合成的步骤，因此应该在药物生产中积极推广。关键词：辛伐他汀药物合成工艺改进他汀类药物属于羟甲基戊二酰辅酶，是还原酶抑制剂的一3、化合物3的制备过程种[1]。通过羟甲基戊二酰辅酶进行抑制，能够有

2、效降低内源性胆将化合物2(8g)和85ml的甲醇加入反应瓶中，搅拌溶解。溶固醇水平。因而它具有选择性高、疗效快等特点，对于治疗和预解之后，加入2mol/L的氢氧化钠溶液40—45ml，搅拌下，加热升防冠心病患者的病情有着很大的作用。温75℃，搅拌反应3小时，反应完成后，蒸馏出去大部分溶剂，，辛伐他汀由美国默沙东研发，主要是以洛伐他汀为原料进减压蒸馏除去溶剂加入60ml水。用盐酸的调节PH值4加入乙行合成的还原酶抑制剂。早在1991年便获得了美国FDA部门酸乙酯进行萃取、分层收集乙酸乙酯层，加入5g氨水，静置反的批准，由于它能够对胆固醇的生物合成有阻隔作用，因而对冠应，逐渐有产

3、品产生。，过滤，得化合物3。收益率为75%。心病和高胆固醇血症等疾病都有着非常明显的治疗效果[2]。因4、化合物4的制备过程此，它也是我国目前最有效的一种降脂药。根据相关研究发现，将化合物3（数量）和甲苯（数量）加入到带回流分水装置的辛伐他汀具有多种合成的方法，分别有侧链合成法以及甲基化反应器中，升温回流分水至无水滴产生，，约5小时之后，再加入法，本研究方法主要采用甲基化法对工艺进行改进，对合成的反活性炭4g，进行搅拌和加热，再搅拌30分钟，过滤，洗涤滤饼，收应条件进行优化，其合成的线路主要如图一所显示：集滤液，降温对逐渐有晶体洗出，过滤辛伐他汀的粗品。收益率为73%5、结晶

4、成品的研发过程将辛伐他汀粗品8g，加入到500ml的三口瓶当中，并加入适当的乙醇40mL（35—40ml为宜H和活性炭0.3g，控制温度50℃进行搅拌30分钟，过滤，滤饼用少许乙醇洗涤，收集滤液加入50ml水，逐渐有固体产生，结晶液冷却至5℃，结晶1h，过滤，收集滤饼，真空干燥得辛伐他汀。收益率为82%关于辛伐他汀的mp131e(文献：132—136e)；1H-NMR(CDCI3)；5.27(q,1H),5.7(d，1H),5.62(t，1H),5.04(q，1H),4.053一、试验过程(m，1H),4.135(t，1H),2.67(q，1H),2.548(q,1H),2.

5、64(m，1H)，2.48(m，1H),2.53(q，1H)。实验仪器和设备：显微熔点测定仪、循环水式真空泵、电子天平、RE52旋转蒸发仪等。下面对主要的实验工序进行详细介二、讨论绍：1、吡咯烷锂制备工作关于辛伐他汀，已经在国内的一些大型厂家进行生产，但由将29mL正丁基锂以及8—10mL的四氢呋喃加入到装有于辛伐他汀的生产成本较高、且药品的收率较低，合成的技术难100mL的三口瓶当中，搅拌下降温的时候，降温至-5℃，加入5g度较大[3]。对药物的合成工艺进行探讨是非常必要的。本次的试的用分子筛干燥的吡咯烷，在该温度搅拌反应10分钟，得到吡验在国外原有的试验基础上，对反应配比

6、、溶剂和反应温度做了咯烷锂溶液。全面的研究和改进，从而简化了操作，并有效降低合成的成本，2、化合物2的制备过程提高了设备利用率，因此值得在工业化应用中进行推广。将8g的洛伐他汀和9克的环丙胺加入到500mL的三口瓶参考文献中，升温至50℃搅拌反应，反应5h后，加入四氢呋喃40ml四氢[1]张永塘，彭永延，段丽辉.辛伐他汀的合成工艺改进[J].中呋喃，继续降至-10℃。将上述制备的将吡咯烷锂缓慢加入到三国药物化学杂志.2010.20（03）：195—197.口反应瓶中。在-10℃——6℃的温度下，搅拌反应1h后，再滴加[2]阎素华，娄兹漠，邢启崇等.国产辛伐他汀对高脂血症患者碘

7、甲烷6.2mg，在0℃搅拌反应1小时。然后再加入50ml水，搅血脂代谢的影响[J].中国新药杂志.2001.10（01）：45-55.拌、静置后分层。有机层再加入约1.2mol/L左右的盐酸溶液[3]李伟，彭俊，郝二军，韩凌，袁明贵，何新蕾.辛伐他汀的合50mL，静置、精确分层得到胶状化合物2。收益率为78%成工艺改进[J].中国新药杂志.2007.16（03）：225—226.