阿托伐他汀钙中间体的合成工艺研究

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1、第32卷第12期武汉工程大学学报V0J．32NO．122010年12月J．WuhanInst．Tech．Dec．2010文章编号：1674—2869(2010)12—0010一O3阿托伐他汀钙中问体的合成工艺研究饶历，刘凤嗣，官仕龙，周楷(武汉工程大学绿色化工过程省部共建教育部重点实验室，湖北省新型反应器与绿色化学工艺重点实验室，湖北武汉430074)摘要：以异丁酰乙酸甲酯为原料经苯胺胺解得到4一甲基3一氧一N～苯戊酰胺，然后与苯甲醛发生反应，得到4一甲基一3一氧一N一苯一2一(苯亚甲基)戊酰胺，再以溴化噻唑为催化剂，与对氟苯甲醛发生Stetter反应，得到阿托伐他汀钙的关键中间体4

2、一(4一氟苯基)一2一(2一甲基丙酰基)4一氧代一N，二苯基丁酰胺．该方法操作简便，收率较高，各主要化合物结构经核磁共振氢谱确证．关键词：药物化学；化学合成；阿托伐他汀；HMG-CoA还原酶抑制剂中图分类号：TQ463；R972．6文献标识码：Adoi：10．3969／j．issn．1674—2869．2010．12．003催化剂，与对氟苯甲醛发生Stetter反应，制得目0引言标化合物1_4]．文献[5]用氰基负离子代替噻唑衍阿托伐他汀(atorvastatin)是一种新型的3一羟生物，用哌啶代替氨丙酸来合成目标化合物1，基一3一甲基戊二酰辅酶A(HMG—CoA)还原酶抑制但没有报

3、道具体收率．第一条路线虽然原料易得，剂，具有能同时降低血清胆固醇和甘油三酯，降酯但是乙醇钠要求无水操作，反应条件苛刻，而且在作用高于其他HMG-CoA还原酶抑制剂，副作用发生傅克反应时会产生异构体，副产物很多．小等优点]．国内调血脂药市场仍以辛伐他汀为针对上述问题，本文参考第二条合成路线，以主，然而，阿托伐他汀因其适应症更广、耐受性和异丁酰乙酸甲酯为起始原料，先使之与苯胺反应，安全性更好已经引起国内各制药企业的广泛关生成4一甲基一3氧代一N一苯基戊酰胺，该反应参照文注，学术界也对其生产工艺特别是重要中间体的献E63的方法，不加乙二胺．然后与苯甲醛反应合合成展开了多方面的研究]．阿托伐

4、他汀一般用成4一甲基一3氧一N一苯一2一(苯亚甲基)戊酰胺，最后在其钙盐，其钙盐的结构式如下：三乙胺存在下，以噻唑鳓离子为催化剂，与对氟苯甲醛缩合制得目标化合物，各步反应收率高．合成F路线如下：ooPhCHO一4一(4一氟苯基)一2一(2一甲基丙酰基)一4一氧代-N，G一二苯基丁酰胺(1)是合成阿托伐他汀钙重要的中间体．文献报道1的合成有两种方法：一种是用苯乙酸为原料经过酰氯化，傅克反应，溴代，再与异1实验部分丁酰乙酰苯胺在乙醇钠作用下合成l3]．另一种是1．1试剂和仪器由异丁酰乙酰苯胺与苯甲醛缩合，得到，p-不饱异丁酰乙酸甲酯为工业品，质量分数98％，其和酮衍生物，然后在碱性条件下

5、，以噻唑衍生物为收稿日期：2010—09—02作者简介：饶历(1986一)，女，湖jE仙桃人，硕士研究生．研究方向：药物及药物中间体合成、药物制剂、水性涂料．指导老师：官仕龙，副教授，硕士研究生导师．研究方向：水性涂料、水性胶粘剂、各种助剂、医药和农药中间体、功能高分子材料．*通信联系人第12期饶历，等：阿托伐他汀钙中间体的合成工艺研究他试剂均为市售化学纯．胺，10mL三乙胺，8．7g(0．07mo1)对氟苯甲醛，熔点用毛细管法测定，核磁共振氢谱用升温至80~85℃，保温至有晶体析出，加入60mLBRUKERARX一300型核磁共振仪测定，CDCl。异丙醇重结晶，过滤，真空烘料，得固

6、体19．5g，为溶剂，TMS为内标．ITI．P．204~206℃(文献E7]rn．P．206．8～207．61．24一甲基一3一氧代一N一苯基戊酰胺的制备℃，收率78，核磁共振氢谱数据如下：在N2气保护下将24g(0．17too1)异丁酰乙H—NMR(CDC1／TMS)：1．16(m，3H)，酸甲酯，19g(O．2mo1)苯胺，l10mL二甲苯混合，1．23(d，3H)，2．99(m，1H)，4．52(d，1H)5．35(d，油浴升温至140～150℃，蒸出甲醇，回流反应约1H)，7．O2～7．30(1TI，llH)，7．98(II1，2H)3h，TLC检测至原料反应完全(展开剂：石

7、油醚与2结果与讨论乙酸乙酯体积比15：1)，反应液冷却至室温，加入2OmL稀盐酸，搅拌，过滤，用水洗涤，减压浓缩除a．在制备4一甲基一3氧代一N一苯基戊酰胺的反去二甲苯，干燥，得类白色固体27．6g，m．P．45～应中，先形成高能量的两性中间体，羰基氧带部分48℃，与文献值46．5～48．8℃_7]接近，收率负电，氮带部分负电，电子在分子内部重新分配，799／6．通过核磁共振氢谱确定了产物的结构，核磁再消去醇，得到酰胺．反应速度的决定步骤可以决共振氢谱数据