沙利多胺与叶酸偶联物的合成研究.pdf

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1、第24卷第3期化学研究与应用Vo1．24．No．32012年3月ChemicalResearchandApplicationMar．．2Ol2文章编号：1004—1656(2012)0343469-05沙利多胺与叶酸偶联物的合成研究王淑燕，李鹰，徐克磊，何金，周晓敏，邵薇，蔡菁，成丽(1．四川大学华西药学院，四川成都610041；2．四川大学生命科学院，四川成都610065；3．四川大学华西医院眼眼科学研究室，四川成都610041)摘要：本文报道了沙利多胺与叶酸偶联物的合成方法。以廉价易得的邻苯二甲酸酐和谷氨酰胺为原料通过酰化、环合反应得到沙利多胺，沙利多胺与37％甲

2、醛溶液通过羟甲基化反应得到Ⅳ-羟甲基沙利多胺，再与Ⅳ_羟基琥珀酰亚胺(NHS)活化的叶酸通过偶联反应得到目标化合物。合成的关键中间体和目标化合物的物性与文献一致，其结构经核磁共振氢谱确认。关键词：沙利多胺；叶酸；偶联物；合成中图分类号：0621．3文献标识码：ASynthesisofconjugateofthalidomideandfolicacidWANGShu—yan，LIYing，XUKe．1ei，HEJin，ZHOUXiao．min，SHAOWei，CAIJing，CHENGli’(1．WestChinaSchoolofPharmacy，SichuanUniv

3、ersity，Chengdu610041，China；2．CollegeofLifeScience，SichuanUniversity，Chengdu610065，China3．OphthalmicLaboratoriesandDepartmentofOphthalmology，WestChinaHospital，SichuanUniversity，Chengdu610041，China)Abstract：ThispaperreportedthesynthesisofTHD—folate．Wesynthesizedthalidomidewithcheapphthali

4、canhyd—rideandgluta—minethroughacylationreactionandcyclizationreaction，thenthalidomidereactedwith37％formalintogetN-hydroxymethylthalido—midewhichconjugatedwithNHSactivatedfolicacidtosynthesizethetargetproductthroughanesterification．Thesy,~thetictargetcompoundTHD-folieacidandthekeyinterm

5、ediateswerefoundtobeidenticalonthebasisof’H—NMR．Keywords：halidomide；folic-acid；conjugate；synthesis沙利多胺(thalidomide)，简称THD，其化学调节剂用于实体瘤的研究和治疗J，从而引起了名：N-2一(2，6-二氧-3一哌啶基)一邻苯二甲酰亚胺科研工作者对沙利多胺更深入的研究。IN-2一(2，6一dioxo-3一piperidiny1)一phthalidomidel，在叶酸(folieacid)，简称FA，又称维生素B其二十世纪五十年曾作为镇静剂和止吐剂用于治疗化学

6、名：N-{4一[(2一氨基_4一羟基-l5．蝶啶基)甲氨妊娠妇女恶心、呕吐，由于其疗效显著以及不良反基]苯甲酰基}一L．谷氨酸。据国内外学者对叶酸应少，在全球范围内广泛使用。但随后由于其致抗肿瘤研究的文献报道，叶酸为一种天然抗癌维畸作用而引起的出生缺陷症而停止使用，随后撤生素，可引起癌细胞的凋亡。一般认为叶酸的抗离市场¨J。由于对沙利多胺的各种生物活性作用肿瘤作用机制：叶酸具有与肿瘤组织高度表达的的具体的分子生物学作用机理尚有争议，而其显叶酸受体的特异性亲和力，尤其叶酸受体在卵巢示出多方面的药理活性，医药学界对其的研究一癌和大部分的恶性肿瘤中高度表达，但同时在正直持续

7、至今。1991Sampaio发现沙利多胺具有抑常组织中又高度受限一J。制肿瘤坏死因子a(TNF．a)的作用；1994年D’基于叶酸的靶向性和沙利多胺对于肿瘤的治Amato等人首次报道了沙利多胺能够显著降低疗效果，本课题用Linker将Ⅳ．羟甲基沙利多胺与通过成纤维细胞(bFGF)的刺激的兔角膜新生血Ⅳ-羟基琥珀酰亚胺(NHS)活化的叶酸通过偶联反管生成；1997年Kenyon和Kruse等人报道了应制得目标化合物以期获得具有抗肿瘤活性的药沙利多胺抑制VEGF诱导的血管发生。近年来，物。沙利多胺、叶酸及目标化合物的结构如下：大量文献报道沙利多胺作为抗血