恩替卡韦对映异构体的合成、表征及HPLC分析.pdf

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1、第24卷第l2期化学研究与应用Vo1．24，No．122012年12月Chemic~ResearchandApplicationDec。，2012文章编号：1004-1656(2012)12—1814-05恩替卡韦对映异构体的合成、表征及HPLC分析程杰h，张伟2，曾运财，黄正义(1．安徽省药物研究所，安徽合肥230022；2．安徽贝克联合制药有限公司，安徽太和236604)摘要：手性控制是药物研究的重要组成部分。以保持手性骨架的碳环糖为原料，与2一氨基一6·苄氧基嘌呤缩合后，经过氨基保护、Dess．Mar

2、tin氧化、亚甲基化、脱保护等6步反应，制得恩替卡韦对映异构体，总得率37％。通过二维核磁NOESY实验确定对映异构体绝对构型后，建立恩替卡韦与其对映异构体的HPLC分析方法，用于恩替卡韦原料药的手性质量控制。关键词：恩替卡韦；对映异构体；高效液相色谱；手性控制；绝对构型中图分类号：0621．3文献标识码：ASynthesis，characterizationandHPLCanalysisofenantiomerofentecavirCHENGJieh，ZHANGWei，ZENGYun．cai，HUANGZ

3、heng．yi(1．AnhuiInstituteofMateriaMe~ca，Hefei230022，China；2．AnhuiBiochemUnitedPharmaceuticalCo．，Ltd，Taihe236604，China)Abstract：Chiralcontlolwasanimportantconstituteinpharmaceuticalstudy．Thisarticlereportsasyntheticmethodofenantiomerofentecavir，whichwasprepa

4、redvia6stepsincludingcondensation，aminopmtection，Dess·Martinoxidation，methyleneanddeprotec—tionfromcarbocyclicsugarwithcorrespondingchiralskeletonand2-amino-6一benzyloxypurineasmaterials，withtotalyield37％．HPLCanalysismethodWasestanlishedtobeappliedinchiralc

5、ontrolforentecavirAPIafterdeterminationforabsoluteconfigurationofenantiomerby2DNOESYNMR．Keywords：entecavir；enantiomer；HPLC；chiralcontrol；absoluteconfiguration在手性药物的质量控制中，对映异构体过剩恩替卡韦的对映异构体合成路线如图1所值是药物分析的重要指标，对映异构体的制备是示：以(1R，2S，3S，4S)-4-苄氧基一3-苄氧基甲基环药物分析的重要组成

6、部分⋯。恩替卡韦(手性中戊烷-1，2·二醇环亚硫酸酯(2)和2一氨基．6一苄氧基心构型为1’S，3’尺，4’Is)由美国百时美-施贵宝公嘌呤(3)为原料，在NaH碱催化及18．冠-l5的相转司研制开发的一种能有效抑制乙肝病毒(HBV)复移催化下，制备得到化合物4，经氨基保护后Dess．制的2’一脱氧鸟嘌呤碳环核苷类似物】。我们在Martin氧化碳环上羟基成酮6，再与二碘甲烷亚甲开发恩替卡韦质量控制方法的过程中，为测定其基化反应得到化合物7，经盐酸脱去2-NH：保护基产品的对映异构体含量，合成了恩替卡韦的对映

7、和6一位苄基，以及Lewis酸水解脱去3’_／4’．OH异构体(图1化合物1，构型为1’R，3’．s，4’R)。的苄基保护后得到目标化合物1(总得率约37％，收稿日期：2012-04-12；修回日期：2012-07·12基金项目：安徽省自然科学基金项目(1208085QB23)资助联系人简介：程杰(1980一)，男，副研究员，研究方向：糖类药物的合成与研究。E·mail：chengiie_．234@163．CO1第l2期程杰等：恩替卡韦对映异构体的合成、表征及HPLC分析1815自化合物2)。该方法具有条件

8、较为温和、试剂易混合，使用不同型号的液相手性色谱柱进行了得、产率较高的优点。二维氢．氢核增益效应核磁HPLC分析，筛选出了分离效果较优的Chiralpak实验(2DH-HNOESYNMR)和旋光测定表征了化AD—H柱；通过因素探索，获得了较佳的分离度R=合物1的绝对构型。3．08；参照所得方法考察恩替卡韦原料药中的对映在得到了化合物1后，将其与恩替卡韦1：25异构体含量，未检出对映异构体，即巴e．％=100％。B